在人类中，主要的分子能量载体是三磷酸腺苷(ATP)。它对全身细胞功能至关重要，尤其是大脑。它的合成发生在线粒体中，通过氧化磷酸化(OXPHOS)进行，是一个复杂的多步骤过程。

当该过程的一个或多个元素发生故障时，可能会导致ATP生成失衡或活性氧(ROS)过量生成。这会导致包括蛋白质和DNA在内的多种细胞生物分子发生氧化损伤，并最终导致细胞死亡。在大脑中，这种失衡会导致神经元丢失，从而导致某些退行性神经系统疾病中出现的损伤。

由于OXPHOS的复杂性，治疗ATP合成错误导致的问题一直是一个挑战。然而，最近，来自大连干细胞和精准医学创新研究院的中国研究人员设计了一个科学框架“引擎修复理论”，该理论利用源自神经干细胞的自组装细胞器(SAO)来解决线粒体失衡问题，这些细胞器可以执行ATP生成的主要途径。

该框架“为无细胞细胞器治疗领域提供了一种变革性方法，特别侧重于利用神经干细胞衍生的氧化磷酸化人工细胞器(SAO)来恢复线粒体能量稳态并减轻氧化应激，”该论文作者之一，大连干细胞与精准医学创新研究院教授刘静说。

虽然ATP合成途径OXPHOS是一个非常有用的治疗靶点，但其复杂性使其成为一个难以实现的目标。一个有前途的研究领域是使用可以模拟特定生物过程的自组装仿生细胞器。SAO可以利用细胞膜中自然存在的自组装特性进行自组装。这种方法在其他生物系统中显示出了前景。

研究人员设计了一套严格的制造工艺，以确保细胞器的质量和一致性。他们培育了同质细胞克隆，引入了神经干细胞的破碎细胞膜以诱导自组装，并用OXPHOS成分丰富它们，以创建能够合成ATP的SAO。

他们测试了所选的细胞群，以确保它们是同质的。这样可以更确定细胞器的工作方式，因为没有差异会混淆结果。用SAO处理小鼠神经组织，然后进行测试，他们发现ATP产量增加。这一增加证明SAO能够作为功能单元工作并进行OXPHOS。

体外测试使用几种经历了三种不同氧化应激的神经细胞进行。在用SAO处理的细胞培养物中，细胞损伤减少，线粒体中的ROS水平降低。细胞器还通过神经分化、成熟和功能促进细胞再生。

体内试验使用的是患有大脑中动脉闭塞(MCO)的大鼠，这种情况发生在大脑动脉血流受阻时。在接受SAO治疗的大鼠中，有明显证据表明治疗促进了几种不同细胞类型的再生和修复，增加了OXPHOS的产生并恢复了细胞代谢平衡。它减少了因闭塞造成的细胞损伤并降低了线粒体中的ROS水平。

“这些研究结果表明，SAO减轻了大鼠的神经功能缺损症状，”第一作者、大连医科大学第一附属医院干细胞临床研究中心研究员王嘉毅说。

最后，体内进行的安全性测试表明，SAO在致瘤性、相关免疫反应和毒性方面具有良好的安全性。

“这项研究的关键点在于成功证明了‘引擎修复理论’”，其中多目标调节OXPHOS失衡对于修复缺血再灌注造成的神经损伤至关重要。开发高通量、均质的SAO生产工艺可以精确调节线粒体能量代谢和OXPHOS稳态。这代表了无细胞细胞器疗法的重大突破，为治疗神经退行性疾病提供了一种新方法。

刘教授表示：“这项研究为利用人工细胞器替代或补充传统干细胞疗法奠定了基础，为高效、有针对性的神经修复带来了新的希望。”

展望这项研究可能带来的成果，“最终目标是推动下一代无细胞疗法的发展，促进从传统基于干细胞的治疗向以细胞器为中心的治疗方法的范式转变，提供精准、高效、安全的解决方案，”刘教授说道。