维克多·安布罗斯(VictorAmbros)和加里·鲁夫昆(GaryRuvkun)因开创性地发现微小RNA及其在转录后基因调控中的作用而获得了2024年诺贝尔生理学或医学奖。他们的旅程始于20世纪80年代末，当时他们在罗伯特·霍维茨(RobertHorvitz)的指导下研究秀丽隐杆线虫的发育。通过研究，他们发现了lin-4基因，该基因不编码蛋白质，而是产生短RNA转录本(后来被称为微小RNA)，可以调控lin-14基因，展示出一种新的基因调控原理。1尽管最初被认为是蠕虫中的异常现象，但他们的工作为发现人类基因组中编码的数百种微小RNA铺平了道路，其中许多微小RNA在其他动物中是保守的。

30年后，他们的发现帮助科学家进一步了解胚胎发育和癌症等疾病，表明对简单模型生物的研究可以产生与人类健康相关的见解。尽管科学家继续强调它们在健康和疾病方面的重要性，但将这些小分子制成药物却具有挑战性。

虽然过去对性别决定的研究主要集中在识别不同基因及其编码分子的作用，但非编码微小RNA的参与程度仍未得到很大程度的检验。在《自然通讯》发表的一项研究中，科学家发现，在胚胎小鼠中删除一个微小RNA簇会导致雄性(XY)小鼠变成雌性，从而实现完全的性别逆转。由遗传学家FranciscoBarrionuevo和DaríoLupiáñez领导的研究小组发现，单个微小RNA簇——miR-17~92——对于支持精子发育的塞托利细胞的发育至关重要。miR-17~92的删除会导致Sry表达延迟，而Sry对于启动睾丸发育至关重要。这些发现不仅强调了非编码元素在性别决定中的重要性，而且提出了一种保守的机制，可能对理解人类性发育障碍具有重要意义。

美国近三分之一的成年人一生中会患上焦虑症。然而，目前的药物并不是对每个人都有效。布里斯托大学的神经科学家ValentinaMosienko希望通过了解焦虑的分子基础，科学家可以开发出更好的治疗方法。在《自然通讯》上发表的一项研究中，Mosienko和她的团队研究了microRNA在小鼠压力诱发焦虑中的作用。Mosienko和她的团队重点关注了大脑中与焦虑调节有关的区域杏仁核，发现压力显著增加了miR-483-5p的表达。这种microRNA在神经元细胞培养中下调了与压力相关的基因，特别是Pgap2。将miR-483-5p注射到小鼠杏仁核中可减轻焦虑，而阻断其对Pgap2的作用则可逆转这种效果。这些发现表明miR-483-5p有助于缓解压力和焦虑，可能为针对人类类似途径的新型焦虑治疗铺平了道路。

当免疫系统检测到威胁时，CD8+T细胞就会产生细胞毒性，迅速增殖以摧毁受感染或癌变的细胞。一旦危险消除，这些细胞中的大多数就会死亡，留下记忆T细胞，以确保对未来的威胁做出更快的反应。然而，记忆T细胞的形成仍然是个谜。在《自然通讯》上发表的一篇论文中，马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究人员发现，microRNA家族let-7对记忆T细胞的形成至关重要。在他们的研究中，他们发现，在患有黑色素瘤的小鼠的CD8+T细胞中，let-7的过度表达减缓了肿瘤的生长并促进了记忆T细胞的形成，而let-7的缺失则阻碍了肿瘤的控制。研究人员将这种影响归因于let-7在抑制活性氧产生方面的作用，而活性氧的产生是记忆表型发展所必需的。他们的研究表明，let-7microRNA可能是一种有前途的免疫疗法，通过促进记忆T细胞的形成来增强免疫系统对抗癌症的能力。

MicroRNA生物标志物为快速诊断和治疗带来希望

当新生儿在难产后出现呼吸窘迫、嗜睡或癫痫发作的迹象时，医生必须迅速采取行动。如果新生儿患有新生儿脑病(NE)(一种以神经功能障碍为特征的严重综合症)，他们需要立即开始治疗。然而，几乎没有可靠的生物标志物可用于评估脑损伤严重程度和预测治疗反应。最近的一项研究表明，血液样本中的特定microRNA可以作为NE诊断和预测的有希望的非侵入性生物标志物。一组研究人员发现，患有NE的婴儿的miR-34c-5p、miR-491-5p和miR-346水平升高，而损伤较轻的患者miR-15b-5p和miR-16-5p水平上调。miRNA生物标志物的鉴定可以为更好、更快的诊断和更有针对性的治疗铺平道路，为改善患NE的新生儿的长期预后带来希望。

microRNA的发现不仅揭示了一种新的基因调控形式，还为调节基因活性的新方法打开了大门。microRNA具有调节基因表达和影响各种生物过程的能力，因此具有作为治疗靶点和药物的巨大潜力。然而，美国食品药品监督管理局(FDA)尚未批准任何基于microRNA的药物，而且很少有药物进入临床试验。一些挑战阻碍了它们进入临床。2单个microRNA可以调节数百个基因，因此很难实现精确的靶向特异性并预测每种潜在的脱靶效应。几种有希望的候选药物后来导致免疫相关毒性，在某些情况下甚至导致死亡。此外，科学家们一直在努力开发安全有效的miRNA药物输送系统。尽管存在这些挫折，但科学家们希望药物输送和开发的不断进步将这些小分子转化为有效的药物。