当早期的制图师用六分仪、指南针和手绘图表进行危险的探险，绘制世界未知角落的地图时，他们不太可能想象有一天，任何有互联网连接的人都可以轻松地在家中无缝浏览整个地球。

如今，先驱科学家正在努力为一个更小但同样重要的领域创造类似的体验：发育中的胚胎。目标是追踪和绘制每个细胞共同形成成年生命体的行为，并将该图呈现在可点击、可导航的显示屏上——这有点像发育生物学的谷歌地球。

现在，在《细胞》杂志发表的一篇论文中，陈扎克伯格生物中心旧金山分校(CZBiohubSF)的研究人员公布了此项研究的最新进展。

“Zebrahub”是一个最先进的细胞图谱，它结合了斑马鱼胚胎中新生细胞的高分辨率延时视频，以及当单个细胞导航到其最终位置并“决定”它们最终将在成年鱼体内发挥什么作用时，哪些基因被开启和关闭的大量数据。

斑马鱼是一种原产于南亚的淡水物种，成年后体长很少超过两英寸，它们是与人类健康相关的发育研究的长期模型。

大约70%的人类基因在斑马鱼中都有对应基因，尽管我们看起来非常不同，但作为同为脊椎动物，我们除了各个身体部位最初形成的细胞和分子过程外，还拥有大部分相同的整体身体结构。

至关重要的是，斑马鱼胚胎也大多是透明的，而且与小鼠胚胎不同，它们在母体外部发育，这使得科学家能够在显微镜下详细观察它们早期的生长情况。

创建Zebrahub需要构建一套新的仪器和软件，该图集对所有人免费，并包含专为生物学家设计的内置分析工具。它是同类图集中最全面的图集，正如研究人员在论文中写道的那样，这是迈向“开启发育和进化生物学新时代”的重要一步。

“生命体如何从单个细胞发育成整个身体是生物学最大的谜团之一，”资深作者、有机体结构小组负责人兼CZBiohubSF成像AI总监LoïcRoyer说道。“借助Zebrahub，我们绘制出了迄今为止最详细的该过程图谱。”

生命的复杂性

为了形成像人类或鱼这样复杂的成年生物，受精卵必须分裂成一组子代细胞，这些子代细胞不断分裂，直到数百万个细胞诞生，并成为皮肤、肝脏、大脑和身体所有其他组成部分。

虽然大多数情况下，胚胎的所有细胞都包含一组相同的基因，但每种细胞使用这些基因的方式(在不同时间点以不同的组合打开或关闭它们)是独一无二的。

长期以来，科学家们一直在思考，数百万个细胞中数千个基因的“选择”是如何结合在一起形成一个具有多种特殊组织、功能齐全的成年生命体的。解决这一难题的每一次进展都会带来新的见解，让我们了解为什么这个过程有时会出错，导致紊乱和疾病。

但即使有了像斑马鱼这样强大的模型，发育生物学在历史上也是以零碎的方式进行的，受到检查事件的复杂性的限制，这些事件太微小而无法看见，而且数百万个事件发生在脆弱的生物体内，而这些生物体很容易因旨在了解它们的实验而受到损害。

就像制图学的早期一样——在卫星从太空拍摄地球照片和装有旋转摄像头的汽车绘制街道地图之前——这个领域断断续续地取得了突破，并且缺乏一个全面的系统来考虑整体而不是只考虑部分。

借助Zebrahub，CZBiohubSF的研究人员希望帮助改变这种状况，通过让研究人员在一个地方轻松了解这些过程的广度来加速该领域的发展。

得益于CZBiohubSF开发的一套新的实验室程序，Zebrahub也是同类数据集中首批包含特定于单个胚胎的基因表达数据的数据集之一，因为收集此类数据的过程通常需要研究人员将来自多个胚胎的DNA汇集在一起​​。

这意味着Zebrahub具有额外的好处，可以让科学家研究可能导致同胞鱼之间不同健康结果的细微表达差异。

“Zebrahub提供了首次以极高精度研究细胞在极其复杂的发育过程中的行为的机会之一，”CZBiohubSF高级研究员、新Cell论文的第一作者MerlinLange说道。“将单个细胞的基因表达与细胞随时间的空间映射结合在同一资源中是非常罕见的。”

运动中的细节

Zebrahub拥有两大数据集以及一套旨在帮助生物学家使用它们的工具。第一个数据集提供延时视频显微镜，显示受精后24小时内斑马鱼胚胎中大多数细胞的诞生和早期运动，在此期间器官开始形成。第二个数据集提供在胚胎发育前10天内10个不同时间点超过120,000个斑马鱼细胞中哪些基因处于活跃状态的数据。

为了制作延时视频，Royer、Lange和CZBiohubSF的科学家和工程师设计并制造了“DaXi”(发音为“dah-shee”)，这是一种新型自动显微镜，其视野足够大，可以捕捉整个活胚胎的图像。

DaXi是一种所谓的光片显微镜，它以独特的方式发射和捕获光线，旨在保护胚胎免受高强度激光束的伤害，这些激光束会在短时间后损害甚至杀死胚胎。

然后，为了让科学家轻松地使用捕获的视频来研究特定的细胞，CZBiohubSF软件工程师JordãoBragantini领导开发了一个名为Ultrack的复杂新程序，该程序可以自动识别细胞核(通常是细胞中最显著的标志)并在三维空间中跟踪它们在视频中的运动。

结合起来，这些工具生成的数据集使研究人员能够进行“虚拟实验”，检查细胞在发育过程中的开始和结束位置，甚至可以随时间的推移来回追溯它们的发育轨迹。

在开发这种方法的过程中，Zebrahub团队已经取得了一些有趣的发现。例如，该团队研究了胚胎尾部的一个细胞亚群，称为神经中胚层祖细胞，在他们检查的时间点，这些细胞以前被认为只能产生一种组织。

然而，当Zebrahub的研究人员分析细胞的运动和扩张时，他们意识到这些细胞实际上正在发育成为肌肉细胞和神经元，并整合到脊髓中。

“这是一个非常意外的发现，”兰格说。“如果没有Zebrahub提供的广泛视角，这种发现很难证实。”

Zebrahub上线一年多来一直供研究人员使用，它已经帮助支持了其他实验室的发现。一个由来自俄亥俄州阿什兰大学和纽约州立大学奥尔巴尼分校的研究人员组成的团队将Zebrahub与他们自己的细胞图谱结合使用，以探究哪些细胞蛋白可能导致眼睛白内障的形成。

为此，研究人员依靠Zebrahub的基因表达数据库来查看晶状体细胞何时以可能导致问题的方式激活和停用某些基因。

“斑马鱼体型非常小，我们很难将晶状体剥离，以便了解哪些基因在此区域起作用，以及一个细胞与另一个细胞有何不同，”阿什兰大学生物学教授、这项研究的共同资深作者梅森·波斯纳(MasonPosner)说道。“我们已经完成了这项工作，我们可以深入了解，例如，这种组织如何变得透明，并发挥生物玻璃的作用。”

Zebrahub项目历时五年，需要开发大量新技术才能实现，并依靠CZBiohubSF旗下的生物学、工程学、光学、物理学和数据科学领域的专家。在此过程中开发的每一项技术都是开源的，随着社区共同努力改善我们对胚胎发育的看法，这将有助于为该项目添加更多数据。