慕尼黑Helmholtz Zentrum研究所表观遗传学和干细胞研究所所长Maria-Elena Torres-Padilla教授和她的同事Adam Burton博士正在这一领域开展开拓性工作。

我们为什么要对单元进行重新编程?

玛丽亚·埃琳娜(Maria-Elena)：您能想象能够人工生成能够发育成任何细胞类型的细胞吗?那真是太棒了!我们称这种能力为“全能性”，它是细胞可塑性的最高水平。当您考虑使用健康细胞替代病细胞时，例如在再生和替代疗法中，您需要考虑如何生成那些“新”健康细胞。为此，您通常需要“重新编程”其他单元格，这意味着能够将一个单元格更改为感兴趣的单元格类型。

实际上，细胞重编程发生在受精的早期胚胎中。这是纯粹的表观遗传过程，因为胚胎细胞的DNA含量不会改变，只会改变它们表达的基因。表观遗传学介导基因表达的变化，这意味着我们的基因是从我们的遗传构成中“读取”的方式，这主要是由染色质决定的。染色质是一种结构，细胞的DNA被包装在其中，因此它可以装入细胞的微小核中，异染色质是指我们DNA的紧密包装且不可接近的部分。

众所周知，异染色质是人工细胞重编程的主要瓶颈。但是，在胚胎中，细胞重编程的过程非常高效，甚至有人认为它是100%有效的。因此，我们想了解胚胎如何“保持检查中的异染色质”，以便重新编程。根据我们对胚胎的了解，采用重编程策略是非常有前途的。这些策略可以帮助我们提高再生医学的重编程效率，这是未来几年的绝佳机会和研究重点。

胚胎如何处理异染色质?

亚当：从一开始就严格控制胚胎中的异染色质。在小鼠模型中，我们看到组蛋白*修饰H3K9me3是异染色质的经典标记，实际上早就存在于胚胎中。通常，H3K9me3与基因沉默密切相关，这意味着无法从我们的遗传构成中“读取”基因。但是，我们观察到在非常早的胚胎中情况并非如此，而且H3K9me3与基因表达兼容!我们的主要发现之一是，发现在组蛋白上添加H3K9me3标记的酶被非编码RNA抑制，这意味着早期胚胎中存在一个活跃的过程，该过程可抵消功能齐全的异染色质的建立。在全球范围内我们得出的结论是，早期哺乳动物胚胎中的异染色质尚不成熟，因为它无法实现其典型功能。这可能是由于缺少其他关键的异色因素，我们现在也正在对此进行调查。

我们如何利用这一新知识进行人工细胞重编程?

玛丽亚·埃琳娜(Maria-Elena)：本质上，我们的工作文件是“调低”异染色质的潜在方法。这些发现将为我们提供可操纵的因素，以使人工细胞重编程更有效并实现更高的细胞转化率。关键的带回家的信息是，我们可以从受精过程中胚胎自然重编程过程中发生的表观遗传重塑中学习，并可以转让这些知识来改善当前效率低下的人工重编程策略。实际上，从胚胎中学到的经验教训将使更高效，更及时地生成高质量，经过完全重新编程的干细胞，这对于在临床中全面实施再生医学方法至关重要。

*组蛋白是基本的蛋白质，对于将DNA包装到染色质中很重要。DNA包裹组蛋白八聚体，这种结构称为核小体。通常，染色质由核小体阵列组成，在显微镜下，这种结构看起来像串珠。