一个据估计，美国有20%的成年人患有慢性疼痛。1为了帮助患者控制病情，临床医生使用了一种主要的止痛药：阿片类药物。阿片类药物具有减轻疼痛的能力，但也伴有严重的副作用，包括痛觉过敏和呼吸抑制。阿片类药物的高度成瘾性导致了广泛的滥用和依赖，加剧了毁灭性的阿片类药物危机，影响了全球无数个人和社区。

一些研究人员致力于开发新的疼痛缓解策略和治疗方法，而其他研究人员则试图改进现有的治疗方法。

亚利桑那大学的研究人员通过抑制热休克蛋白90(Hsp90)的同工型，增强了阿片类药物吗啡的止痛特性。2这种方法还降低了吗啡的耐受性，而不会增加不良副作用。该研究结果发表在《科学报告》上，揭示了科学家可以探索的一个新目标，以提高阿片类药物在止痛方面的有效性和安全性。

阿德莱德大学生物药理学家马克·哈钦森(MarkHutchinson)表示：“这是对吗啡药理学的一次真正令人着迷的分离，”但他并未参与这项研究。

近十年来，亚利桑那大学的药理学家JohnStreicher和他的团队一直在研究大脑中的阿片类药物信号，目的是改进阿片类药物。他们之前发现，蛋白质Hsp90调节阿片类药物信号，这种蛋白质最常被研究在与热有关的蛋白质降解中的作用。3然而，尚不清楚这种蛋白质是否有助于吗啡的止痛作用。

为了验证这一点，研究人员在吗啡治疗前将Hsp90抑制剂KU-32注射到小鼠脊髓中，然后让小鼠接受甩尾测试，这是小鼠中已建立的疼痛模型。当小鼠的尾巴放在热表面上时，它们会甩开尾巴;甩尾反应越迟缓，表明疼痛程度越低。与仅接受吗啡治疗的小鼠相比，接受KU-32和吗啡治疗的小鼠的甩尾反应较慢，这表明Hsp90阻断与阿片类药物相结合可提高疼痛耐受性。

Streicher及其团队还在小鼠慢性疼痛模型中测试了这种药物组合。在注射一种可诱发周围变的HIV蛋白三周后，该团队用KU-32加吗啡治疗小鼠，发现这比单独使用吗啡更能缓解疼痛。

在这些模型中，Hsp90抑制使吗啡的止痛效果增强了约两到三倍，但并没有减轻其副作用。接受联合治疗的小鼠没有出现便秘或呼吸抑制恶化(这是人类使用阿片类药物的两个主要副作用)，而单独使用吗啡时则没有。此外，他们发现与单独使用吗啡相比，KU-32并没有改变奖励学习，这表明它没有增加吗啡的成瘾性。

哈钦森说：“如果你能正确调整[蛋白质]，你就能获得更多的好东西，而不会产生更多的坏东西。”

尽管联合治疗在脊髓给药时可以增强止痛效果，但Streicher及其同事此前发现，抑制大脑中的Hsp90可以阻止这些作用，这表明Hsp90的作用是区域特异性的。4在另一项研究中，他们展示了不同的Hsp90亚型如何激活大脑和脊髓中的不同通路。5在本研究中，他们系统性地输送了不同Hsp90亚型的抑制剂，并发现针对主要在脊髓中表达的Hsp90β可重现吗啡和KU-32提供的增强止痛效果。

“这是一个非常有力的工具，表明它并非全部都是Hsp90，它实际上是一个子集，”哈钦森说。“这开启了一些非常具体的后续研究，以研究该系统如何在未来的药理学开发中真正实现对阿片类药物使用的这些好处。”

在测试这些发现是否适用于临床试验中的人类之前，Streicher表示他们需要改进Hsp90抑制剂的设计和给药方式，并更好地了解阻断Hsp90从而缓解疼痛的机制。

“副作用应该会减少，但这还有待充分证明。我们试图在副作用和疼痛模型测试方面做到多样化，但我们几乎没有得到所有结果，”Streicher说。“在人类经验中，还有更多。”

但Streicher表示，研究结果表明，异构体特异性药物对于需要长期治疗慢性疼痛的患者来说可能至关重要。然而，其中一些异构体特异性药物本身有副作用，因此找到合适的药物是该团队的主要目标。“你可以只找到一种能给你带来所需益处的分子变体，而不是导致视网膜变性等副作用的另一种分子变体，”他补充道。