粘菌素是一种不得已的抗生素，通常仅用于治疗耐药性细菌引起的严重感染。这是因为它有严重的肾脏损害副作用，约 30% 接受治疗的患者会出现这种副作用。亥姆霍兹感染研究中心 (HZI) 和德国感染研究中心 (DZIF) 的一个研究小组现在已经能够生产出一种灭活的、无害的粘菌素，这种粘菌素只有在体内借助化学开关才能被激活。

在这种所谓的“点击释放”技术中，化学开关专门与致病细菌结合。因此，所施用的掩蔽粘菌素在作用位点被特异性激活。研究人员希望这可以减少副作用。这项研究发表在《应用化学国际版》杂志上。

“由于耐药性不断增加，常见且耐受性良好的抗生素对危险的细菌病原体不再起作用的情况越来越常见，”HZI 化学生物学系主任、DZIF 研究领域“新型抗生素”的科学家 Mark Brönstrup 教授说。

“最后的抗生素粘菌素是应对这种紧急情况的重要帮手。然而，使用粘菌素存在严重副作用的风险：它具有强烈的肾毒性，不能排除长期后果，”Brönstrup 说。

粘菌素是在 20 世纪 50 年代开发的。由于其具有严重的肾毒性作用，在开发后的几十年内，它不再用于人类。然而，由于缺乏有效的抗生素，它必须重新投入使用：例如，用于治疗危险的医院细菌，如耐卡巴培南的肠杆菌科细菌或鲍曼不动杆菌。粘菌素也是世界卫生组织 (WHO) 的基本药物清单之一。

如果能够对粘菌素进行化学改造，使其不再损害肾脏，同时保持其较高的抗生素功效，那将是十分有利的。

“此类研究方法已在多项研究中得到采用，但效果参差不齐，”Brönstrup 说道。“因此，在我们目前的研究中，我们选择了一种不同的方法：我们希望通过血液将粘菌素以隐蔽、无害的形式输送到体内，然后借助病原体上的开关系统，使其以有针对性的方式发挥活性。”

这种所谓的“点击释放”技术是基于一种化学作用原理，即由两种成分组成的活性物质在化学开关的影响下分解成这两种成分，从而激活所需的药物。这种技术已在癌症研究中使用了大约 10 年。

为了将点击释放技术应用于他们的研究方法，研究人员首先需要第二种成分，它可以与粘菌素结合，从而使其无害，并且可以在开关的帮助下再次与活性成分分离。

为此，研究人员考虑了一种名为反式环辛烯 (TCO) 的物质的几种化学变体，这些变体可以借助化学开关四嗪再次与粘菌素分离。研究人员用肾细胞进行了细胞培养实验，以测试用不同 TCO 变体修饰的粘菌素的毒性。

“不幸的是，TCO 掩盖的粘菌素比纯粘菌素毒性大得多，这最初让我们感到非常失望，”化学生物学系研究员兼研究第一作者 Jiraborrirak Charoenpattarapreeda 博士说。

“然而，我们能够通过用天冬氨酸进一步修改 TCO 来解决这个问题。这将修改后的粘菌素的电荷转移到负范围，从而大大防止其与肾细胞结合并引起毒性作用。”

科学家们在小鼠模型中测试了他们的“点击释放”概念。大肠杆菌的感染部位有两个：一个在大腿，一个在肺。掩蔽粘菌素通过血液给药，化学开关通过鼻喷雾剂吸入。这是为了确保掩蔽粘菌素均匀分布在整个身体，但化学开关只能附着在肺中的细菌上。

“通过这种实验方法，我们想测试体内的隐蔽粘菌素是否只在遇到开关成分时才起作用，”Charoenpattarapreeda 解释道。结果确实如此：肺部的细菌被杀死，炎症消退。但大腿感染没有反应，细菌仍不受隐蔽粘菌素的影响，因此大腿感染没有效果。

“在目前的研究中，我们开发了第一个系统性作用的双组分抗生素系统，该系统通过点击释放化学反应在病原体上激活，”Brönstrup 说。“这使得仅在需要的地方使用高浓度的粘菌素成为可能——即直接在病原体本身上使用。这样可以避免或减少副作用。”

研究人员希望这种方法能够在未来最大限度地减少抗生素和其他药物的副作用，使患者更容易忍受。“不过，在实现这一目标之前，我们还需要做大量的研究。这还有很长的路要走，”布朗斯特鲁普说。“但这可能是值得努力的。”