亚利桑那州立大学分子科学学院Julian Chen教授的实验室研究最近发现了端粒酶催化循环中的关键步骤。该催化循环决定了人端粒酶在染色体末端合成DNA“重复”(6个核苷酸的特定DNA区段)的能力，因此在细胞中提供永生。了解端粒酶作用的潜在机制为有效的抗衰老疗法提供了新的途径。

典型的人体细胞是致命的，不能永远自我更新。正如Leonard Hayflick在半个世纪前所证明的那样，人类细胞的复制寿命有限，老年细胞比年轻细胞更早地达到这个极限。这种细胞寿命的“Hayflick限制”与在携带遗传物质的染色体末端发现的独特DNA重复的数量直接相关。这些DNA重复序列是保护性封端结构的一部分，称为“端粒”，可保护染色体末端免受不必要和无根据的DNA重排，从而破坏基因组的稳定性。

每次细胞分裂时，端粒DNA都会收缩并最终无法确保染色体末端。端粒长度的这种连续减少起到“分子钟”的作用，其可以计入细胞生长的末期。细胞生长能力下降与衰老过程密切相关，细胞数量减少直接导致衰弱，疾病和器官衰竭。

分子水平的青年之泉

抵消端粒收缩过程的是酶，端粒酶，它独特地保持了延迟甚至逆转细胞衰老过程的关键。端粒酶通过延长端粒来抵消细胞衰老，加回丢失的DNA重复序列以增加分子钟倒计时的时间，有效延长细胞的寿命。端粒酶通过反复合成六个核苷酸的非常短的DNA重复来延长端粒 - DNA的构建模块 - 染色体上的序列“GGTTAG”终止于酶本身内的RNA模板。然而，端粒酶的活性不足以完全恢复丢失的端粒DNA重复，也不足以阻止细胞衰老。

端粒的逐渐萎缩会对人类成体干细胞的复制能力产生负面影响，这些干细胞是恢复受损组织和/或补充体内衰老器官的细胞。成体干细胞中端粒酶的活性仅仅减慢了分子钟的倒计时，并没有完全永生化这些细胞。因此，由于端粒长度缩短导致成年干细胞在老年个体中耗尽，导致愈合时间增加和器官组织因细胞群不足而降解。

挖掘端粒酶的全部潜力

了解端粒酶的调节和限制有望扭转端粒缩短和细胞衰老，并有可能延长人的寿命并改善老年人的健康和健康。来自Cheb实验室的研究最近揭示了端粒酶催化循环中的关键步骤，该步骤限制了端粒酶在染色体末端合成端粒DNA重复序列的能力。

“端粒酶具有内置制动系统，可确保精确合成正确的端粒DNA重复序列。但这种安全防护制动器也限制了端粒酶的总体活性，”陈教授说。“找到一种方法来正确释放端粒酶的制动器，有可能恢复成体干细胞丢失的端粒长度，甚至可以逆转细胞衰老本身。”

这种端粒酶的内在制动是指在端粒酶自身的RNA模板内编码的暂停信号，该酶在序列'GGTTAG'末端停止DNA合成。当端粒酶重新启动DNA合成以进行下一次DNA重复时，此暂停信号仍然有效并限制DNA合成。此外，制动系统的启示最终解决了为什么单个特定核苷酸刺激端粒酶活性的几十年前的谜团。通过专门针对阻止重新开始DNA重复合成的暂停信号，端粒酶酶功能可以增压以更好地避免端粒长度减少，具有使人类成体干细胞老化的潜力。

包括先天性角化不良，再生障碍性贫血和特发性肺纤维化在内的人类疾病已经与对端粒酶活性产生负面影响和/或加速端粒长度丧失的突变有遗传联系。这种加速的端粒缩短非常类似于过早衰老，器官恶化增加，以及由于细胞群严重不足导致患者寿命缩短。增加端粒酶活性是治疗这些疾病的看似最有希望的手段。

虽然增加的端粒酶活性可以使年轻人进入衰老的细胞并治愈过早衰老的疾病，但太多的好事可能会对个体造成伤害。正如年轻的干细胞使用端粒酶来抵消端粒长度损失一样，癌细胞使用端粒酶来维持其异常和破坏性生长。必须精确地进行端粒酶功能的增强和调节，在细胞再生和癌症发展的高风险之间走一条狭窄的界线。

与人类干细胞不同，体细胞构成人体中绝大多数细胞并且缺乏端粒酶活性。人体细胞的端粒酶缺乏降低了癌症发展的风险，因为端粒酶加剧了癌细胞不受控制的生长。因此，不希望在所有细胞类型中不加选择地增加端粒酶活性的药物。为了在成体干细胞中选择性地精确增加端粒酶活性，这一发现揭示了端粒酶催化循环中作为重要新药靶标的关键步骤。可以筛选或设计小分子药物以仅在干细胞内增加端粒酶活性用于疾病治疗以及抗衰老疗法而不增加癌症风险。