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干细胞重编程为神经元可以揭示有害妊娠的药物

导读 孕妇通常被建议避免使用某些药物,因为他们未出生婴儿的脑细胞可能存在风险。然而,这些风险难以确定,因为在胎儿发育过程中很少有方法可以...

孕妇通常被建议避免使用某些药物,因为他们未出生婴儿的脑细胞可能存在风险。然而,这些风险难以确定,因为在胎儿发育过程中很少有方法可以追踪药物的细胞机制。

Soham Chanda是生物化学和分子生物学系的助理教授,他设计了一种新的实验系统,可以快速评估药物对婴儿发育中大脑的致病作用。他的系统使用胚胎干细胞重编程为神经元,为探测药物诱导的神经发育障碍的遗传和分子基础提供了强有力的工具。从这种新方法中获得的知识可以用来发现未知的药物风险以及预防性治疗。

该研究发表在细胞干细胞上,这项工作主要是在Chanda担任斯坦福大学博士后研究员和ThomasSüdhof以及Marius Wernig时进行的。Chanda于1月加入了科罗拉多州立大学,继续设计理解早期神经元发育的生化特性的方法,作为他的主要研究兴趣之一。

细胞干细胞中的论文描述了一个模拟体外平台,展示了重编程干细胞的使用,以系统地解构药物如何破坏神经元发育。研究人员通过观察丙戊酸的作用提供了他们的实验平台的概念验证,丙戊酸是治疗癫痫发作的常用处方药,也与胎儿脑问题有关。

Chanda解释说,将某些表型归因于不同的神经发育阶段在生命(体内)系统中极具挑战性。那是因为在正常发育过程中,神经元不会同时产生锁定;因此很难区分发育神经元和成熟神经元。

但是,随着Chanda的重编程干细胞,整个神经元群体在早期发育阶段被“锁相”,逐渐成熟,同步。“这给你一个很大的优势,因此当你将它们暴露于致畸药物时,你会看到早期和晚期成熟阶段的明显效果,”Chanda说。致畸药物是任何扰乱胚胎或胎儿发育的药物。

使用该系统,研究人员明确表明,丙戊酸对早期和晚期神经元发育具有深刻的不同影响。当神经元仍未成熟时,药物暴露引起基因表达的变化,导致脑细胞形状的严重损伤,以及它们如何发挥作用。特别是,他们发现这些致病作用很大程度上是由MARCKSL1蛋白的细胞水平降低介导的,这对于指导新生神经元的结构成熟至关重要。该药物对成熟神经元没有任何不良影响。

Chanda说,他的主要目标是测试重编程神经元作为人类神经发育的体外模型的功效,并准备这个平台来测试许多不同药物的细胞效应及其后果。

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