Dolutegravir是治疗HIV感染的首选药物，但最近与妊娠早期接受该药物的母亲所生婴儿的神经管缺陷风险增加6至9倍有关。贝勒医学院的研究人员怀疑，叶酸(维生素B9)可以预防绝大多数神经管缺损病例，可能是dolutegravir阴性副作用的一部分。

身体将膳食叶酸转化为叶酸，叶酸介导正常的神经管发育。研究人员发现，这种药物会干扰叶酸与其受体的结合，从而促进神经管缺陷。重要的是，叶酸补充剂可以降低动物模型中药物治疗的风险，这表明向有风险的人群提供叶酸强化食品可以显着降低白花病毒引发这类神经发育问题的机会。该研究发表在艾滋病杂志上。

“当胚胎发育的早期阶段，神经管(胚胎中枢神经系统产生大脑和脊髓)的发育被破坏时，会发生神经管缺陷。在人类中，这指的是妊娠17至30天，”首先和通讯作者Robert Cabrera博士说，他是贝勒医学院精密环境健康中心和分子与细胞生物学系的副教授。

由于过去50年间进行的一系列临床研究，研究人员知道，膳食叶酸对绝大多数神经管缺陷具有保护作用。这一发现导致自1999年以来在包括美国在内的87个国家实施强制性叶酸强化谷物和谷物产品，从而预防了这些国家的绝大多数神经管缺陷病例。

身体需要叶酸来进行许多细胞过程，包括DNA的构建模块的合成，这对于增殖细胞是必需的。缺乏足够的叶酸会抑制DNA合成和细胞增殖，并可能产生严重后果，尤其是在从事活跃细胞增殖的生长胚胎中。胚胎中的叶酸缺乏以及遗传和环境因素可导致神经管闭合失败并导致缺陷。

“我的同事和我都有研究叶酸及其与受体相互作用的经验，这种受体介导叶酸效应，因此我们决定研究dolutegravir与神经管缺陷的高风险之间的关联是否与叶酸受体相互作用与叶酸有关，”Cabrera说。

先前的证据表明，干扰叶酸受体可导致神经管缺陷。对实验室动物的研究表明，这种破坏可能导致后代的发育缺陷。此外，Cabrera和他的同事之前发现，患有神经管缺陷的婴儿的血清中叶酸受体抗体水平较高。

研究人员利用各种实验室技术在本研究中发现，在治疗浓度下，药物会破坏叶酸与其受体的结合。这种破坏涉及至少四个参与者：叶酸，叶酸受体，dolutegravir和钙离子。已知钙增加叶酸与其受体的结合，并且该多吉拉韦对诸如钙的带正电离子具有亲和力。研究人员提出，dolutegravir通过与钙相互作用改变叶酸受体的结合，所得到的复合物溶解性较差，不易携带其生物学功能。

此外，与斑马鱼动物模型一起工作，卡布雷拉和他的同事还发现，在受精后一至三小时开始将胚胎暴露于dolutegravir，完全破坏胚胎发育;但是，重要的是，通过同时向胚胎提供叶酸来减轻这种毒性。有趣的是，在受精后5到8小时将胚胎暴露于药物并没有改变它们的发育，这表明早期发育是胚胎最容易受到白藜芦醇毒性影响的关键时期。

在有叶酸强化食品的人群中，育龄妇女患婴儿神经管缺陷的风险较低。例如，美国疾病控制和预防中心报告说，在美国，不到1%的人口缺乏叶酸。但卡布雷拉解释说，在其他国家如博茨瓦纳没有这种强化食品的情况下，高达40%的人可能缺乏叶酸。

“在博茨瓦纳，多达三分之一的妇女是艾滋病毒阳性，这种药物主要由育龄妇女使用。考虑到这些妇女可能也缺乏叶酸和其他维生素和矿物质，并可能导致贫血由于缺铁，与药物的联合作用增加了婴儿神经管缺陷的机会，“卡布雷拉说。“这就像完美的风暴，但好消息是有一个国家已经实施的简单解决方案 - 提供强化叶酸的食物。”