当涉及某些分子时，形状使一切都不同。柠檬烯的形状，例如由柑橘类水果产生的化合物，决定了它的味道像橙汁还是松节油。就治疗而言，分子的3D形状对于活性至关重要。

现在，斯克里普斯研究公司(Scripps Research)和百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的科学家创造了一种功能强大的新工具，用于精确控制称为硫代磷酸酯的键的3D结构(也称为立体化学)，这种新发现存在于一些靶向遗传分子和其他疾病靶标的新药中。今天发表在“科学”上的一篇论文。

第一种技术称为磷硫结合(简称PSI)，其作用类似于原子胶枪，将核苷结合到在硫代磷酸酯键上具有特定的，预先编程的空间构型的低聚物中。硫代磷酸酯键是自然界连接核苷的方法的类似物，为药物开发提供了多种优势，但增加了磷原子上立体化学的复杂性。PSI提供了一种空前，廉价和简单的方法，可以开发这些化合物的单个异构体，这些异构体可能具有数十万个立体异构体。

“基于硫代磷酸酯的核苷酸化合物具有巨大的治疗潜力，但是我们对这些系统的理解受到阻碍，无法在药物合成过程中轻松控制硫代磷酸酯的立体化学，” Scripps研究教授兼该研究的高级科学家Phil Baran博士说。 。“ PSI提供了一种强大的，立体声控制的合成寡核苷酸药物的方法，使我们能够以以前只有昂贵而低效的方法才能实现的方式来创建，分析和制造候选药物的立体异构体。”

马丁·伊斯特盖特(Martin Eastgate)博士是《科学》杂志的资深合著者，也是百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)团队的首席科学家，他说，通过提供一种简单且通用的方法来控制磷中心键的立体化学，即硫代磷酸酯键，PSI可以克服发现下一代创新药物的重大障碍。

百时美施贵宝化学与合成开发组织的组长兼化学研究主管伊斯特盖特说：“这些立体选择性，简单，可扩展和稳定的试剂的发明为解决这一复杂问题提供了解决方案。”“我们希望PSI试剂类别的发明将被证明是科学界的一项使能技术。”

为了构建寡核苷酸中存在的核苷酸的长链，当前的制造技术依赖于非天然的但高反应性的磷(III)氧化态。将标准P(III)化学方法应用于硫代磷酸盐合成的主要限制之一是缺乏对基于磷的新型立体中心的3D形状的控制。

“使用P(III)化学物质以单一立体异构体的形式产生适量的化合物具有挑战性，这使得难以全面评估分子形状对生物学功能的影响，”斯克里普斯研究学院的研究生和一位科学家Justine deGruyter说。科学论文的第一批作者。为了克服这些局限性，百时美施贵宝和斯克里普斯的研究人员探索了使用另一种形式的磷P(V)，由于其低反应性，合成化学家早就避免了这种磷。尽管P(V)的反应性通常不如P(III)，这使其在实验室中构建分子时更具挑战性，但科学家怀疑其优异的稳定性可能转化为对三维分子形状的更好控制。合成。

在两年的过程中，Scripps和Bristol-Myers Squibb团队合作开发了一种有效的方法，该方法使用P(V)产生所需的分子立体异构体。他们专注于找到一种将核苷链与不会留下不需要的原子的无痕迹试剂结合在一起的方法。其结果是试剂PSI。

研究人员已经使用PSI生成了环二核苷酸(CDN)的纯立体异构体，这是CDN候选药物的基础，它已经作为新型的癌症免疫疗法引起了极大的兴奋。CDN药物针对一种叫做STING(干扰素基因的刺激物)的蛋白质，以激活人体抵抗癌症的免疫系统。

“ CDN具有激活抗癌症免疫系统的令人难以置信的希望，但是直到现在，还没有简单的方法来控制其立体化学，” Baran实验室的研究生，《科学》杂志的第一作者凯尔·诺斯说。“高效，廉价地生产纯立体异构体的能力将为推进CDN研究提供强大的工具。”