首次被发现一百多年后，阿尔茨海默氏病(AD)的两个不祥的路标仍然是研究的中心课题-两者都是由蛋白质在大脑中的粘滞性堆积形成的。β淀粉样蛋白固化成老年斑，聚集在神经组织的细胞外空间，而tau蛋白则形成缠结的形式，挤满了神经元的身体。

斑块和缠结被认为是AD的经典标志，一直是激烈辩论，持续研究和数十亿美元药物开发的对象。然而，针对这些病理的治疗努力一直与人类和动物模型的认知能力下降有关，但令人沮丧。

特拉维斯·邓克利(Travis Dunckley)，ASU-Banner神经退行性疾病研究中心和UA药学院的亚利桑那药物发现中心的药物化学家Christopher Hulme D.Phil正在研究一种名为DYR219的小分子药物。有希望的疗法虽然仍处于实验阶段，但在其他疗法失败的情况下可能会成功，并且除阿尔茨海默氏病外，还可以有效治疗多种神经退行性疾病。新药不是直接攻击AD的可见特征，即由疾病的无情发展引起的斑块和缠结，而是通过抑制早期途径起作用，该途径被认为对斑块和缠结的形成至关重要。

邓克利说，针对导致斑块和缠结形成的早期事件表示该领域的一项重要进展。“如果能够及早阻止该过程，则可以延迟下游的聚集和病理形成。”

通过预防或延迟AD病理的发展，DYR219或类似药物可能会阻止阿尔茨海默氏病的发展，直至其受损。大脑无法修复。

新的小分子通过抑制DYRK1起作用，DYRK1是一种特殊的神经活性酶，称为激酶。诸如Dunckley和Hulme之类的研究人员一直在研究DYRK1，并探索其不仅在阿尔茨海默氏病中而且在广泛的神经退行性疾病中至关重要。

这项新研究最近发表在《分子神经生物学》杂志上。

DYRK1的两个方面

尽管DYRK1的活性被认为是斑块和缠结形成的关键因素，但它在早期胚胎发育过程中对大脑至关重要，在此过程中，它参与了许多过程，包括与细胞凋亡相关的信号通路。细胞生长和增殖，以及将细胞分化为成熟的神经元，以及形成神经冲动传递所必需的树突棘。

然而，在成熟的大脑中，DYRK1的活动可能变成敌对的，从而引发与阿尔茨海默氏病，路易氏体痴呆和帕金森氏病相关的病理。DYRK1的功能障碍也是唐氏综合症的主要特征。患有这种疾病的患者极易在生命早期发展成AD，通常在40多岁或50多岁。

DYRK1激酶通过称为磷酸化的过程在大脑中发挥其有害作用。当DYRK1遇到一种称为APP(淀粉样前体蛋白)的蛋白质时，它会附着一个称为氧的磷和氧原子簇。DYRK1还使tau磷酸化。

这些关键蛋白的磷酸化过多会对大脑造成灾难性影响。认为APP的过度磷酸化增加了淀粉样斑块的形成，而tau过度磷酸化导致神经原纤维缠结。抑制这些过程可能会中断导致斑块和缠结形成的事件序列，并阻止或延迟AD的发作。

邓克利说：“我对此感到兴奋的原因，尤其是面对最近许多备受瞩目的临床试验失败，确实是一种不同的治疗方法，”和缠结直接无法为认知功能提供任何好处。“我们正在尝试做的是恢复APP和tau蛋白的正常磷酸化，这样您就不会出现那些下游病理。”