俄亥俄州哥伦布市-由俄亥俄州立大学综合癌症中心研究人员领导的一项新研究-亚瑟·G·詹姆斯癌症医院和理查德·J·索洛夫研究所(OSUCCC-詹姆斯)揭示了凝血蛋白和血小板如何促进癌症的发展和抑制对癌症的免疫反应。

研究结果表明，凝血酶是血液中的一种凝结蛋白，它如何使血小板释放转化生长因子-β1(TGF-b1)，该因子可促进乳腺癌，前列腺癌，结肠直肠癌和其他癌症的疾病进展，并抑制肿瘤的发生。免疫系统对癌症的反应。

另外，TGF-β1是导致癌症患者免疫疗法(例如PD1抑制剂)失败的主要原因。这项研究可能会为导致肿瘤抵抗免疫疗法并对治疗剂敏感的原因提供新的解释。

研究人员使用动物模型显示，抑制凝血酶活性可阻止TGF-1b的释放，并使对抗PD-1免疫疗法有抵抗力的肿瘤易受这些药物的影响。

该发现发表在《科学转化医学》杂志上。

“这项研究中，我们描述了凝血酶与TGF-b1之间的直接联系，TGF-b1是一种促进肿瘤进展并抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力的细胞因子，”首席研究员Zihai Li，医学博士，博士俄亥俄州立大学医学肿瘤学系和OSUCCC的Pelotonia免疫肿瘤学研究所(PIIO)的创始理事-James。李还担任俄亥俄州立大学医学院癌症研究的克洛茨纪念馆主席

“我们也表明，系统地干扰这种机制会阻止TGF-1b的释放，并导致有利于抗癌免疫反应的肿瘤微环境变化，” OSUCCC-James Translational Therapeutics Program成员Li表示。

Li指出，癌症类似于未愈合的伤口，该伤口会不断激活凝血途径并在肿瘤内和周围产生高浓度的凝血酶。进而导致慢性血小板活化和TGF-1b释放。

李说：“ TGF在癌症发展中起着重要作用。”“具体地说，TGF-b1以保护癌细胞免受免疫细胞攻击的方式改变了肿瘤的微​​环境。”

李补充说，研究表明抑制TGF-b1可增强癌症免疫治疗。“如果我们能够有效抑制TGF-b1的成熟或功能，它将为癌症治疗开辟新的途径。”

在这项研究中，Li和他的同事使用了来自癌症患者的血液样本，遗传分析，细胞系和动物模型，研究了成熟TGF-1b释放的潜在机制以及阻止这种释放作为癌症免疫疗法的意义。

主要发现包括：

凝血酶裂解在血小板表面发现的称为GARP(主要是糖蛋白A重复)的分子。

GARP裂解导致血小板释放成熟的TGF-1b;

需要进行这种裂解才能激活血小板TGF-b1。

使用抑制剂达比加群酯阻断凝血酶的作用大大改变了肿瘤的微​​环境，并增加了肿瘤浸润性T细胞，自然杀伤细胞和中性粒细胞的数量和活性。

“总体而言，我们的研究揭示了癌症免疫逃逸的机制，该机制涉及凝血酶介导的GARP裂解和血小板释放TGF-b1，” Li说。“这也表明，阻断GARP裂解可能是克服癌症对免疫疗法耐药性的有效治疗策略。”