神经发育障碍，包括精神分裂症和自闭症，可能是由于复杂的相互作用改变了单个基因的作用而引起的。在一项新研究中，研究人员评估了位于人类第3号染色体区域的基因的果蝇版本的300多个成对敲除(同时减少两个基因的表达)的影响，这些基因被删除时已与这些基因相关。疾病。这些相互作用表明，疾病具有涉及许多基因的复杂原因，而不是由任何单个基因的作用引起的。特别是一个基因NCBP2似乎是关键的修饰子，影响了其他基因在缺失中的影响。

一份描述宾夕法尼亚州立大学，波士顿大学和佛罗里达大学科学家的研究的论文于2020年2月13日在线发表在《PLOS Genetics》杂志上。

宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学和人类学系基因组学副教授，研究团队负责人桑托什·吉拉里安说：“精神分裂症和自闭症等神经发育障碍通常与大量的基因缺失或重复有关。”“这些'拷贝数变异体'可以包含许多基因，因此将导致这些疾病的分子机制拼凑起来非常困难。人类第3号染色体上的缺失称为3q29，包含160万个碱基对，并包含21个基因。在哺乳动物模型中测试这些基因之间的相互作用将是成本和时间的限制，因此我们使用果蝇，这使我们能够相对快速地测试大量的遗传相互作用。”

在位于3q29缺失中的21个基因中，果蝇对应物已鉴定出14个基因。研究人员使用一种称为RNA干扰(RNAi)的技术来降低果蝇特定组织中基因的表达，他们首先敲低了14个果蝇基因的表达，并定量了它们对果蝇眼中细胞组织方式的影响。然后，他们通过同时减少两个基因的表达来研究配对敲除。总体而言，他们测试了314对配对敲除，包括3q29缺失中所有14个基因之间的相互作用，以及那些基因与其他在神经发育中具有已知作用的基因之间的相互作用。

宾州州立大学的研究生，论文的第一作者马修·詹森说：“当我们研究配对敲除时，基本上会有三种可能的结果。”“这种影响可能是累加的，这意味着我们在成对敲除中看到的影响就是我们将两个个体基因的影响加在一起所看到的。这表明这些基因彼此独立起作用。或者，我们可以看到最后两个结果代表了基因之间的相互作用，其中整体大于其各个部分的总和，这表明基因之间的关系更为复杂。基因。”

在研究团队测试的所有成对敲除中，一个特定基因在3q29缺失中对所有其他基因的影响都具有显着影响。NCBP2基因编码的蛋白质是“核帽结合复合物”的一部分，该蛋白质与RNA分子的末端结合，并在细胞的RNA调节，转运和衰变中发挥作用。NCBP2相互作用的主要影响是细胞周期的破坏和增加的“凋亡”-细胞死亡。研究人员提出，NCBP2可以修饰一些细胞过程，不一定与细胞凋亡直接相关，但最终会导致一系列导致细胞死亡的事件。因此，研究人员认为凋亡是与3q29缺失有关的神经发育障碍的重要分子机制。

该研究小组通过使击倒果蝇与过量表达抑制细胞凋亡基因的果蝇杂交来证实细胞凋亡的作用。这样做可以挽救或减少击倒的影响。他们还测试了几种基因的作用以及在单独的模型系统中的相互作用-青蛙-并发现了相似的结果。

Girirajan说：“ 3q29缺失使精神分裂症的风险增加约40倍，自闭症的风险增加20倍。”“我们不是试图详尽地研究缺失中的单个基因，而是希望更全面地了解正在发生的事情。通过研究成对相互作用，我们可以开始更好地理解导致这种情况的分子和细胞机制。这些破坏性疾病。”