阿拉巴马州伯明翰-流感是一种致命病毒，每年在全球范围内约有290,000至650,000例死亡。大流行病肆虐时，伤亡人数会猛增：1918年的西班牙流感造成4000万人至5000万人死亡，1957年的亚洲流感造成200万人死亡，1968年的香港流感造成100万人死亡。

阿拉巴马大学伯明翰分校的Chad Petit博士及其同事在分子水平上与流感作斗争，部分原因是发现病毒RNA基因组中的自然突变在感染过程中具有功能性影响。佩蒂特说，发现这种病毒如何利用这些未知的机制阻止您的身体对感染进行有效的防御，“将更好地帮助我们预测甲型流感病毒的大流行潜力，并有助于开发疫苗和抗病毒药。”

甲型流感很危险，因为它每年都会适应各种宿主并进行基因重组。这会产生源源不断的独特菌株，它们的致病性，可传播性和引起国际大流行的能力未知。

Petit的最新研究发表在《生物化学杂志》上，详细研究了UAB团队在2015年描述的1972年俄罗斯爆发的流感病毒株中的自然突变，同时将该俄罗斯病毒株与负责西班牙文的1918年菌株进行了比较流感。

突变是在流感蛋白NS1中。2015年，Petitt和他的UAB同事最先表明1918年株的NS1与RIG-I直接相互作用，而RIG-I是细胞检测流感病毒感染并随后启动先天免疫防御的主要传感器。此外，与RIG-1结合的1918 NS1 RNA结合结构域的部分没有以前已知的功能。与1918 NS1相反，佩蒂特的实验室发现来自1972年Udorn甲型流感病毒的NS1无法结合与1918 NS1相互作用的RIG-I位点。

现在，Petit及其同事报告了NS1与RIG-I结合的生物学作用-结合直接使激活警报的细胞沉默，从而激活了针对感染的细胞先天免疫防御能力。这是拮抗宿主细胞抗病毒反应的新方法。

UAB生物化学和分子遗传学系的助理教授Petit说：“ NS1几乎就像瑞士的蛋白质军刀一样，因为它具有许多功能。”NS1似乎与20到30种宿主蛋白​​相互作用，与其他流感蛋白相比，NS1还具有显着的遗传可塑性，这意味着其对毒力的影响因菌株而异。

研究细节

Udorn NS1蛋白的突变是第21位的单个氨基酸从精氨酸变为谷氨酰胺。在当前的研究中，UAB研究人员使用反向遗传学将该突变改造为1934年的波多黎各流感病毒株，然后他们比较了野生型NS1和突变型NS1蛋白的功能。

利用各种分子生物学工具，UAB研究人员发现，野生型NS1拮抗RIG-1信号以启动警报序列，而突变型NS1允许该信号。具体而言，突变体NS1结合RIG-1的能力明显较弱，这可以触发先天免疫-尤其是通过增加RIG-1的TRIM-25泛素化，这是激活RIG-1的关键步骤。这导致IRF3磷酸化增加，I型干扰素产生增加。

然而，突变体NS1中改变的氨基酸对NS1可以阻断细胞先天免疫应答的其他两种已知方式没有影响-与双链RNA结合以及与TRIM-25细胞蛋白结合。因此，Petit及其同事描述了关于NS1的另一种工具，可以提高病毒存活率。

但是，UAB研究人员还面临一个特别突出的问题-如果21号氨基酸在精氨酸转谷氨酰胺突变会导致感染期间增加的抗病毒反应，为什么会自然发生?就进化而言，这似乎违反直觉。

佩蒂特说，对流感研究数据库中多个NS1序列的比较表明，第21位的不同氨基酸可能与物种特异性适应有关。来自人类的多种甲型流感病毒株的21位氨基酸为63%的精氨酸和36.7%的谷氨酰胺;来自猪的菌株为92.1%的精氨酸和6.4%的谷氨酰胺。禽品系的精氨酸含量为79.9%，谷氨酰胺含量为0.8%，亮氨酸含量为19.1%。在第21位的菌株中，其他氨基酸的比例很小。