免疫学家曹伟博士三年半前加入贝勒医学院时，她的第一个项目是研究炎症如何导致阿尔茨海默氏病。

“阿尔茨海默氏症是老年人痴呆症的最常见原因。目前的理解是，除了患有β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结外，患有这种疾病的患者的大脑还具有明显的炎症反应，这种炎症可能比蛋白质聚集本身更多的是问题，”分子和人类遗传学副教授和贝勒大学赫芬顿衰老研究中心曹操说。

阿尔茨海默氏病的炎症涉及大脑中两种类型的细胞的激活：称为小胶质细胞的常驻免疫细胞，以及支持神经元功能的星形细胞星形细胞。另外，细胞因子水平升高，免疫细胞产生的分子可促进炎症。但是问题仍然存在，患有阿尔茨海默氏病的大脑中的慢性炎症如何导致神经元功能障碍以及随之而来的神经变性和痴呆?

放大大脑

阿尔茨海默氏病患者大脑中的淀粉样蛋白斑具有不均一的成分。例如，一些可能还包含糖，脂质或核酸。此前，曹和她的同事发现含有核酸的淀粉样原纤维(而非没有核酸的淀粉样原纤维)会触发血液中的免疫细胞产生1型干扰素(IFN)。IFN是免疫细胞在其环境中感知核酸(例如来自病毒颗粒的核酸)时产生的有效细胞因子。IFN引发有益的炎症反应，这是抵抗病毒感染的第一道防线。

“尽管以诱导细胞抗病毒状态的能力而闻名，但IFN也参与与感染，自身免疫和其他疾病相关的免疫调节和组织损伤。但是，到目前为止，IFN尚未明确涉及阿尔茨海默氏病”，曹说。

Baylor的转化生物学和分子医学研究生课程的研究生Ethan R. Roy博士说：“在这个项目中，我们专注于阿尔茨海默氏病大脑中发生的事情。”“我们首先研究了大脑中的小胶质细胞是否能够通过产生干扰素来应对淀粉样蛋白/核酸组合。”

Roy在分子和人类遗传学教授，赫芬顿衰老研究中心主任惠正博士的实验室中研究了多种阿尔茨海默氏症小鼠模型，他也是这项研究的主要研究员。罗伊(Roy)发现，在这些模型中，几乎所有动物的大脑都有含有核酸的噬菌斑。罗伊说：“这些斑块的组成以前没有很好的表征。”

干扰素引导突触丧失

有趣的是，Cao，Roy及其同事发现，带有淀粉样蛋白斑块并带有核酸的小鼠大脑也显示出模仿抗病毒IFN反应的分子特征。进一步的实验表明，斑块中的核酸激活了大脑小胶质细胞，产生了IFN，进而引发了一系列的炎症反应，导致了突触的丧失，突触是神经元之间的连接，神经元通过它们进行交流。突触丧失是神经变性的关键部分，可能导致记忆力减退，最终导致痴呆。

众所周知，突触损失直接由补体系统介导，补体系统是免疫系统的一部分。它包含一组蛋白质，它们共同作用以清除微生物和受损细胞，但也与炎症有关。

“尽管我们知道补体激活会引起突触丧失，但我们发现的是导致这一结果的事件链。这些事件链都指向干扰素介导的控制补体激活的途径，”曹说。“我们发现，在我们的小鼠模型中，阻断IFN引发的级联反应可显着抑制小胶质细胞的活化并减少突触损失，从而进一步支持IFN在这一过程中的主导作用。”

这项研究为理解导致神经元损伤的过程提供了重大进展，该过程通过连接IFN，补体和突触损失而引起：IFN控制补体级联反应中多种成分的表达并以补体依赖性方式介导突触消除。

人际关系

研究人员调查了患有阿尔茨海默氏病的人脑，看它们是否表现出与在该疾病小鼠模型中观察到的特征相似的特征。

罗伊说：“我们发现患有阿尔茨海默氏病的人脑对IFN途径具有深远的激活作用，这表明与我们在小鼠中发现的相似的机制可能与疾病患者的神经元破坏有关。”“需要进行进一步的研究以评估这一假设。”