克利夫兰-由克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)领导的国际研究人员团队已经确定了为什么没有PTEN突变的患者仍可能会遇到与PTEN错构瘤肿瘤综合征(PHTS)相关的高癌症风险。

在新英格兰医学杂志上发表的一项新研究中，由意大利都灵大学克利夫兰临床基因组医学研究所的Charis Eng博士和FRCP的Pier Paolo Pandolfi博士共同领导的研究团队，研究发现，基因WWP1的突变可能是与PHTS相关的癌症的另一种遗传驱动因素。

PHTS总体上是指一系列遗传疾病，这些疾病携带良性生长和肿瘤(即错构瘤)，认知和行为缺陷，大头畸形和某些癌症的风险增加，并且通过携带种系PTEN突变来定义。尽管肿瘤抑制基因PTEN的种系突变是PHTS的既定原因，但已发现约75%的具有典型临床特征的人没有携带PTEN突变(称为“野生型”)。

恩格博士说：“我们的发现表明，在我们看到的没有PTEN突变的这些患者中，WWP1突变可能占了很大一部分比例的至少一部分。”“重要的是，与PTEN不同，WWP1及其调控的细胞途径是可治疗的靶标，这一事实对癌症的预防和治疗具有重要意义，并可能为未来的药物开发研究打开大门。”

在这项研究中，研究人员分析了一组PTEN野生型患者的WWP1变异体，因为先前的研究发现，WWP1编码的酶可以在多种类型的癌症中过度表达和/或扩增，并且可以抑制PTEN功能并导致肿瘤生长在实验模型中。

他们在一个有寡聚病史(以结肠和直肠内壁异常生长为特征的疾病)和早期发作的结肠癌的家族中鉴定了这些变异，并且对不相关患者的扩展分析发现4%的WWP1种系变异胃肠道多发性息肉病的PTEN野生型个体的临床特征。这是很重要的，因为长期以来人们一直在忽略寡聚病因果关系。此外，研究人员发现生殖细胞WWP1变异在受散发性癌症(包括与PHTS相关的癌症类型，特别是结直肠腺癌和甲状腺癌)影响的患者中显着丰富。

从机理上讲，他们发现在实验模型中，某些WWP1变体会导致WPP1酶异常激活，从而抑制PTEN功能，并最终通过增加肿瘤发生而促进癌症的发展和进程。

尽管还需要进行其他研究，但研究人员得出结论，具有种系WWP1变异的PTEN野生型患者可能会受益于调节WWP1-PTEN轴的预防和/或治疗措施。

“这些发现非常令人兴奋，因为它们将WWP1牵涉到多种组织学的体细胞癌的发生中，并在总体上指示了癌症的易感性，对预后和治疗具有重要的意义，因为这类酶是可药物治疗的，而天然化合物已经在使用可用。”潘道菲医生说。