麻省理工学院的神经科学家在第一个全面追踪不同类型的脑细胞如何响应引起亨廷顿舞蹈病(HD)的突变的研究中，发现一种特别折磨的神经元的重要死亡原因可能是对遗传物质的免疫反应。线粒体释放的线粒体为细胞提供能量。

在疾病发展的不同阶段，在不同细胞类型中，研究人员测量了因亨廷顿氏病死亡的人和经过各种程度的基因突变改造的小鼠的脑样本中RNA的水平与正常水平有何不同。在这两个物种的几项新发现中，特别引人注目的是线粒体的RNA被错置在脑细胞内，称为棘突投射神经元(SPNs)，在该疾病中肆虐，导致其致命的神经症状。科学家观察到，这些杂散的RNA在细胞上看起来不同于从细胞核衍生的RNA，它们引发了有问题的免疫反应。

麻省理工学院脑与认知科学系副教授Myriam Heiman说：“当这些RNA从线粒体释放到细胞中时，它们看起来就像病毒RNA，这会触发先天免疫力并导致细胞死亡。” ，Picower学习与记忆研究所以及麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所。“我们认为这是触发炎症信号传导途径的一部分，这种现象以前在高清中就已经出现过。”

Picower研究员Hyeseung Lee和前访问科学家Robert Fenster是该研究的共同主要作者，该研究发表在Neuron上。

线粒体不幸

研究小组采用两种不同的筛选方法：“TRAP”(可用于小鼠)和单核RNA测序(也可用于小鼠和人类)，不仅可以检测到SPN中最特别的线粒体RNA，而且还可以检测到线粒体RNA。饥饿的神经元用来产生能量的氧化磷酸化过程显示出基因表达的缺陷。小鼠实验表明，这种氧化磷酸化的下调和线粒体RNA释放的增加都在疾病的早期发生，而大多数其他基因表达差异尚未显现出来。

此外，研究人员发现一种称为PKR的免疫系统蛋白的表达增加，该蛋白已被证明是释放的线粒体RNA的传感器。实际上，研究小组发现PKR不仅在神经元中升高，而且还激活并与线粒体RNA结合。

海曼说，新发现似乎与亨廷顿氏病等其他临床疾病相吻合，这些疾病导致大脑纹状体区域受损。在称为“心动过速-痛风性综合症”的情况下，由于先天免疫反应失调，可能会损坏同一大脑区域。此外，硫胺素缺乏症的儿童患有线粒体功能障碍，先前的研究表明，硫胺素缺乏症的小鼠表现出PKR激活，就像Heiman的研究小组发现的那样。

他们写道：“这些以纹状体细胞死亡为特征的非高清人类疾病，将此处所述的氧化代谢缺陷和自体炎症激活现象直接与人的纹状体细胞死亡联系起来，从而扩展了我们发现的意义。在神经元中。

其他观察

Heiman说，尽管线粒体RNA释放的发现最引人注目，但该研究还产生了其他一些潜在有价值的发现。

一个是该研究对基因表达产生了实质性差异的详尽目录，包括与重要神经功能(如突触电路连接和昼夜节律功能)有关的差异。根据研究小组对研究结果的一些分析，另一个是神经元中这些基因转录改变的主要调控因子可能是视黄酸受体b(或“ Rarb”)转录因子。海曼说，这可能在临床上有用，因为有些药物可以激活Rarb。

Heiman推测：“如果我们能够抑制转录失调，我们也许能够改变疾病的结果。”“这是检验的重要假设。”

该研究的另一个更基本的发现是，研究人员在人脑样本的神经元中看到的许多基因表达差异与他们在小鼠神经元中看到的变化非常吻合，从而进一步确保了小鼠模型对于研究这种疾病确实有用，海曼说。这个问题在某种程度上困扰着这个领域，因为老鼠通常不会表现出与人一样多的神经元死亡。

她说：“我们看到的是，实际上小鼠模型很好地概括了这些阶段高清人类神经元中发生的基因表达变化。”“有趣的是，其他一些非神经元细胞类型在人类疾病和小鼠模型之间并未显示出太多的保守性，我们的研究小组认为这些信息将对未来的研究工作有所帮助。”

单核RNA测序研究是与麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室的Manolis Kellis小组长期合作的一部分。两家实验室共同希望在不久的将来扩展这些研究，以进一步了解亨廷顿氏病的发病机理。