达拉斯-2020年7月22日-UTSW研究人员在一项新研究中报告，一个较大的氧敏感酶家族成员中的一个可以为三阴性乳腺癌(TNBC)提供可行的靶标。这项发现于本周在线发表在《癌症发现》上，可能为这部分患者提供希望，这些患者几乎没有有效的治疗选择，而且往往预后不良。

TNBC之所以被称为是因为它缺乏雌激素受体，孕激素受体以及生长促进蛋白HER2的过表达，因此仅占所有乳腺癌的15%至20%。但是，UTSW病理学系副教授，德克萨斯州癌症预防和研究所(CPRIT)癌症研究学者张青博士解释说，这是所有乳腺癌中最致命的疾病，持续了5年。存活率为77%，而其他类型则为93%。

与激素受体或HER2阳性的其他癌症不同，TNBC没有靶向治疗，因此患者只能依靠手术，化学疗法和放射疗法，其效果不如靶向治疗，并且会伤害健康组织。

Zhang的实验室研究了癌症如何在低氧环境中蓬勃发展。为了寻找可行的TNBC药物靶标，Zhang和他的同事们对2-氧代戊二酸(2OG)依赖性酶进行了归零，该酶是70种酶的家族，其中有些酶在细胞中起着氧传感器的作用。为了确定它们在TNBC中的作用，研究人员使用了一个短干扰RNA的文库-可以关闭特定基因表达的遗传材料片段-分别关闭了不同TNBC和健康人群中2-OG依赖家族的每个成员。乳房细胞系。

他们的研究重点迅速缩小为一个特定的2-OG依赖性成员，称为gamma-butyrobetaine羟化酶1(BBOX1)，该成员可促进肉碱的细胞合成，该肉碱在能量代谢中起关键作用。当研究人员关闭负责产生BBOX1的基因时，TNBC细胞停止分裂并最终死亡，尽管在健康的乳腺细胞系中关闭该基因没有任何作用。

相反的情况也是如此：BBOX1基因的过表达导致TNBC细胞株大量增殖。进一步的研究表明，引起这种作用的不是肉碱(酶的最终产物)。该酶本身似乎是TNBC细胞存活和生长的关键。

为了研究BBOX1如何发挥这种作用，Zhang和他的同事搜寻了该酶在细胞中与哪些蛋白质相互作用。他们的实验表明，BBOX1与一种称为IP3R3的蛋白质唯一结合，该研究以前与其他恶性肿瘤有关。IP3R3对于帮助线粒体(充当细胞能量工厂的细胞器)从糖中提取能量非常重要。通过与这种蛋白质的结合，BBOX1阻止了它的降解，从而为TNBC细胞提供了生长所需的能量。

另一方面，消除BBOX1可能会阻止TNBC肿瘤的发展。研究人员通过向小鼠注射经过修饰的TNBC细胞，从而在小鼠中证明了这一点，从而可以直接关闭BBOX1的基因，也可以通过向动物喂食一种名为强力霉素的抗生素来使其关闭。直接关闭这些癌细胞中的BBOX1基因可以阻止原发性肿瘤的生长。在模拟患者乳腺癌生长和治疗的另一种策略中，研究人员将肿瘤细胞注入小鼠体内，并使TNBC细胞生长不减慢，变成了较大的肿瘤。然后，小鼠接受强力霉素以关闭BBOX1基因。他们发现这些肿瘤停止生长并缩小。

张的团队能够通过向小鼠中添加抑制BBOX1的药物来复制这些结果。这些药物有效地对抗了TNBC肿瘤，但对正常的乳腺组织或整个动物没有负面影响，没有可检测到的毒性。