研究人员在了解某些病原体如何抵御宿主免疫系统方面取得了重大突破。

该项合作研究由谢菲尔德大学以及其他英国、荷兰和中国机构的科学家领导，重点研究一组被称为锌依赖性大结构域(Zn-Macros)的酶在逆转ADP核糖基化这一重要的细胞过程方面的作用。

这一发现可能带来创新疗法，以对抗日益严重的全球健康威胁——抗生素耐药性。这项研究发表在《生物化学杂志》上。

ADP-核糖基化是蛋白质和DNA的可逆修饰，可调节细胞对压力的重要反应。虽然这种信号机制在高等真核生物中得到了充分研究，它调节对DNA损伤、活性氧和感染的反应，但它在微生物中的作用的重要性也越来越明显，包括调节宿主免疫反应、微生物免疫逃避和对特定宿主的适应。

研究团队采用了系统发育、生物化学和结构等多种方法来研究Zn-Macros的功能。这些酶存在于一些致病微生物中，对于去除ADP-核糖基修饰至关重要，从而帮助病原体在氧化应激中存活下来。

研究表明，Zn-Macros的催化活性严格依赖于这些酶活性位点内的锌离子。研究人员还确定了不同类型的Zn-Macro酶中有助于底物选择性的结构特征，这些特征可用于开发未来的治疗方法。

这一发现对于对抗细菌和真菌感染具有重要意义，这些感染对人类健康构成了越来越大的风险，而抗生素耐药性的产生和多重耐药菌株的出现加剧了这一问题。世界卫生组织公布了构成最大风险的优先病原体清单，强调需要新的抗生素策略。

解决抗菌素耐药性问题需要采取多方面的策略，包括发现和表征新的抗菌素靶点，以及评估其在创新(共同)治疗方法中的治疗用途潜力。

该研究的作者认为，针对Zn-Macro通路可以降低主要人类病原体的毒性，包括金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌。这些病原体依靠硫辛酸代谢和ADP-核糖基化信号之间的串扰作为其防御机制。破坏该通路可以增强现有治疗的有效性并提供新的治疗选择。

该研究的结果代表着抗击抗生素耐药性方面迈出了重要一步，并凸显了Zn-Macros作为治疗目标的潜力。

“我们的研究结果揭示了锌依赖性大结构域逆转ADP核糖基化的进化和分子机制。通过了解这一调控过程，我们可以探索针对ADP核糖基化起关键作用的疾病的新药物开发途径。

“我相信进一步研究Zn-Macros的生理作用将有助于开发新的抗菌疗法，因为这些酶主要存在于病原微生物中，并且具有独特的结构特征，适合用于药物开发，”大学助教AntonioAriza博士说。