生物学和医学研究人员一直梦想着不使用化学物质等手段来控制细胞活动。毕竟，在像整个生物体这样复杂的结构中，经常会出现不良副作用。

因此，理想的解决方案是某种细胞远程控制，这样可以更好地检查和了解单个器官的功能，甚至可以用于治疗目的。使用光的远程控制是理想的选择，因为它可以以非常有选择性和非侵入性的方式影响体内深处的器官和组织。

然而，这一过程还需要相关器官中的细胞光接收器。我们眼睛视网膜中接收光脉冲的受体(称为视紫红质)可能适合于此。有了这样的光感受器，我们可能能够使用光脉冲来打开或关闭某些细胞功能。

与药物相比，这种疗法作用更快、更有针对性，因为药物需要很长时间才能起效，而且由于不能简单地在某个特定器官中被激活，所以经常会产生不良的副作用。

在神经科学领域，类似的东西已经在发挥作用，目前正在动物模型上进行测试，以研究帕金森症和癫痫等脑部疾病：利用基因工程将单细胞生物的光控离子通道整合到神经元中。

例如，在动物模型中，细胞膜上的这些离子通道在暴露于蓝光时会打开，并允许带正电的离子流入神经元。在连锁反应中，更多的通道打开，产生电信号——神经元变得活跃。

一种新型光遗传学

但这种光控离子通道只在神经细胞中起作用。然而，这项研究的目的是刺激生物体中的其他细胞和器官来控制各种身体功能。例如，人们可以研究心脏的天然起搏器，或慢性疼痛、焦虑、抑郁和其他精神疾病的机制。

也许可以开发出有效的细胞疗法来治疗激素失调以及免疫、心脏和癌症等其他疾病。

为此，PSI 生命科学中心的 Gebhard Schertler 领导的研究人员正在研究一种新型光遗传学。在这种方法中，类似于我们视网膜中的视紫红质的光受体会变得活跃：在光脉冲的触发下，它们会与细胞中的蛋白质结合，从而启动发生在所有器官中的特定细胞信号传导过程。

PSI 研究人员与德国和英国的顶尖同事联手。他们的项目“生命科学中的可切换视蛋白 (SOL)”有三个目标：

找到可以做到这一点的视紫红质并阐明其结构以更好地了解它们的工作原理。

修改这些视紫红质，使用分子生物学方法优化它们以适应各种身体功能的转换过程。

使用开关来更好地了解蛋白质的信号传导机制;使用它们作为研究工具，并在此基础上开发基因疗法。

得益于高分辨率大型研究设施，蛋白质结构解析是 PSI 的核心竞争力。正如两项新研究报告所述，PSI 研究人员现已朝着 SOL 的第一个目标迈出了两大步。

首先，他们成功找到了一种合适的视紫红质，并对其进行了修饰，使其在活性状态下保持稳定，从而可以进行检测。其次，苏黎世联邦理工学院使用低温电子显微镜阐明了这种活性状态的结构。

可弯曲和拉伸的开关

视紫红质是一种蛋白质。它们是动物界最重要的光感受器之一。它们的中间有一个细长的分子，称为视黄醛，它来自维生素 A。当光脉冲击中这个分子时，它会吸收能量并在千万亿分之一秒内改变形状。弯曲的分子(称为 11-顺式)变成细长的分子(称为全反式)。通过这种转变，视黄醛还改变了整个视紫红质的结构，使其现在可以与细胞膜中的其他蛋白质(即所谓的 G 蛋白)结合。

因此，这些对光敏感的视紫红质也属于 GPCR(G 蛋白偶联受体)家族，因为视紫红质-G 蛋白复合物会刺激其他蛋白质发生反应，从而引发一系列生化过程，例如，将视觉信号传输到大脑。

人体拥有数百种不同类型的 GPCR，它们位于细胞膜上，接收来自外部的信号，并将其传递到细胞内部。通过这种方式，它们控制着许多身体功能。这就是为什么大约 40% 的药物都以 GPCR 为目标，其活性成分会与 GPCR 受体结合。

简单光感受器的优势

视紫红质存在于人眼的视网膜中。例如，在视杆细胞中，它们负责在夜晚区分光明与黑暗。然而，与大多数脊椎动物的视紫红质一样，这些视紫红质是单稳态的。

这意味着一旦视网膜被光改变，它就会离开蛋白质并必须再生。只有这样它才能用于下一个切换过程。这太复杂了，无法让这种分子有效地用作光遗传学开关，因为还必须使用酶来再生它。

许多无脊椎动物，如鱿鱼、昆虫和蜘蛛，都具有双稳态视紫红质。“从进化的角度来看，这些实际上是视紫红质的更原始形式，而且敏感性较低，”Gebhard Schertler 说。然而，它们为光遗传学提供了优势：视网膜在开启后仍留在蛋白质中，并且通过第二个光脉冲它可以立即恢复到其原始形式并再次关闭细胞过程。

例如，一种跳蛛的视紫红质被证实与其他双稳态视紫红质不同，它坚固且易于生产。这使得它有资格成为一种可能的光遗传学开关。

借助 PSI 的瑞士光源 SLS，我们能够确定这种蜘蛛视紫红质在非活性基态下的分子结构。但在将其用作光遗传学开关之前，还必须准确了解其活性形式的结构。然而，当视网膜被拉伸并且视紫红质与 G 蛋白结合时，这种状态的寿命极短。

如何让蛋白质快乐起来

在最近发表在美国国家科学院院刊上的一项研究中，主要作者马修·罗德里格斯报告了他们如何设法稳定活跃状态以便阐明其结构：通过对视网膜进行微小的修改。

“视黄醛的性质保持不变，但这种修饰(一个额外的小分子环)显然确保它更适合蛋白质的结合口袋，”罗德里格斯报告说。“它会在那里停留数小时。正如我们结构生物学家所说，它很开心。”现在条件已经具备，可以检查活性视紫红质与 G 蛋白结合的结构。

混合蛋白质

在第二项现已发表于《自然通讯》杂志的研究中，第一作者 Oliver Tejero 和最后一位作者 Ching-Ju Tsai 正是这么做的。“然而，正如预期的那样，我们发现蜘蛛蛋白(视紫红质)天生就无法与人类蛋白(G 蛋白)完美契合，”Tsai 说。“因此，我们将蜘蛛 G 蛋白与人类 G 蛋白进行了比较，并从两种形式中组装出一种嵌合体。”

研究人员用蜘蛛的基因序列替换了人类蛋白质基因序列的末端部分，其中包含对接位点的代码。

通过对实际光受体进行额外的基因改造，他们解决了另一个问题：蜘蛛视紫红质会被相同波长的光激活和灭活。

“这意味着光脉冲会在细胞样本中产生令人绝望的激活和失活状态的大杂烩，”蔡说。当然，这对于旨在以目标方式打开或关闭的开关来说是不利的。“通过我们的修改，我们确保了现在可以通过不同颜色的光来实现打开和关闭。”

然而，这种通过基因工程进行“颜色调节”才刚刚开始。这些新型光遗传开关的基础研究的下一步将是找出需要如何设计相关蛋白质，以便使用其他颜色的光进行控制。

这样就可以选择性地打开或关闭不同的细胞功能。这也是一个开关的构造问题，使它们不仅对蓝光、橙光和绿光敏感，而且对红外光也敏感。

“最大的问题仍然是，如果光遗传学真的要用于日常医疗实践，光将如何到达视紫红质，”罗德里格斯说。“你可以将光源植入体内。但更优雅、更温和的方法是使用红外光。它可以穿透身体组织。”

项目负责人 Schertler 确认，既然结构基础已经了解，那么蛋白质工程的最大部分仍未完成。最终目标是组装一整套光激活 GPCR 组装套件，可用于生物体内的各种用途。