突变和聚集的蛋白质FUS涉及两种神经退行性疾病：肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶变性(FTLD)。使用新开发的果蝇模型，由教授领导的研究人员。Ludo Van Den Bosch(VIB-KU Leuven)已经放大了FUS的蛋白质结构，以更深入地了解它如何导致神经毒性和疾病。

ALS和FTLD是两种不同的成人发病神经退行性疾病，就它们引起的症状和它们影响的神经元而言。在ALS中，控制肌肉运动的神经元退化，导致进行性麻痹，而FTLD影响特定脑区并导致痴呆。尽管如此，许多患者都出现了这两种疾病的症状，因此科学家和临床医生现在认为他们实际上处于相同疾病谱的两端。ALS和FTLD之间的重叠不仅在临床上很明显，而且在研究潜在的疾病机制时也是如此。例如，FUS与这两种疾病有关。FUS基因的突变导致家族性ALS，并且在ALS和FTLD中均观察到FUS蛋白的聚集。

从液滴到不溶性聚集体

FUS通常存在于细胞核中，但在细胞应激后重新定位于细胞质中的应力颗粒。应力颗粒基本上是细胞中的液滴，其含量与ALS和FTLD中发现的有毒蛋白质聚集体相似，但不同之处在于它们的组装是动态的和可逆的。这些液滴能否成为形成典型疾病聚集体的垫脚石?“我们相信，”与教授合作的研究人员Elke Bogaert说。范登博斯。“FUS液滴和水凝胶都显示出在试管中转换为不可逆的纤维化，但这一过程尚未在细胞环境中进行研究。”

两个蛋白质域

该团队生成了FUS毒性的果蝇模型，以更详细地研究液滴的形成。他们发现了介导毒性的两个不同蛋白质区域之间未曾认识到的协同效应。“我们发现在ALS和FTLD中行为不端的FUS蛋白可以通过疏水和带电氨基酸之间的特定分子相互作用形成液滴，”参与该研究的另一位研究人员Steven Boeynaems解释道。通常认为一个FUS蛋白结构域介导聚集，但是新发现表明蛋白质另一区域中的精氨酸残基也是细胞应激颗粒中FUS成熟所必需的。

苍蝇和人类的问题？

进一步的实验立即暗示了这种蛋白质相互作用的重要性。Boeynaems：“我们发现这两个蛋白质结构域之间的相互作用可以解释我们的果蝇ALS模型中的毒性，这表明蛋白质在患者中也可能被错误调节。”Ludo Van Den Bosch教授强调了确定这种所谓的液滴相分离的确切过程的重要性，这些过程会成熟为聚集体：“解读FUS等蛋白质开始在大脑中聚集的方式和原因将是理解神经退行性变化的关键疾病并且可能导致新的治疗策略。我们的新研究结果突出了精氨酸丰富的结构域在这些蛋白质的病理学中的重要作用。“