UT西南大学的研究人员最近报道了一项基础科学发现，有朝一日可能会导致更好的治疗神经退行性疾病，如遗传性的Lou Gehrig病。

在Cell杂志上发表的一项研究中，药理学和生物物理学教授Yuh Min Chook博士和霍华德休斯医学研究所(HHMI)生物物理学主席兼研究员Michael Rosen博士是相关作者。新兴的生物相分离领域。该领域包括细胞内部组织的各个方面，包括蛋白质如何像油一样从水中分离。Chook博士是Eugene McDermott医学研究学者，他拥有分子药理学的Alfred和Mabel Gilman主席。罗森博士拥有Mar Nell和F. Andrew Bell杰出的生物化学主席。他们的工作确定了分子如何结合 - 或不能结合 - 彼此之间的细节，以便转运到大脑和脊髓的神经细胞核中。适当的结合和转运对于名为FUS的蛋白质(在肉瘤中融合)似乎是必需的。

通常，FUS与一类核转运受体中的一种结合，在这种情况下，称为核转运蛋白-β2(Kapβ2)的输入蛋白分子将蛋白质转运到细胞核中。FUS与Kapβ2的正确结合对于将FUS带入细胞核是必要的，从而确保其正确的细胞功能。无法转运到细胞核中的FUS仍然存在于细胞的浓稠细胞质中，并倾向于自我结合(粘附于自身)并形成悬浮在细胞质中的FUS液滴，看起来像一瓶油和醋敷料时形成的液滴被动摇了。该运输系统中的突变引起遗传性神经退行性疾病，称为家族性肌萎缩侧索硬化症(fALS)，也称为遗传性的Lou Gehrig病。

美国国立卫生研究院(NIH)将ALS描述为一种进展性疾病，可以杀死控制肌肉运动的神经细胞。死亡通常在症状出现后10年内发生。估计有90%至95%的ALS病例偶尔发生在没有明显家族史的人群中。根据美国国立卫生研究院的数据，已经确定了一些基因，这些基因在缺乏时构成了该疾病的家族性形式，约占所有ALS病例的5%至10%。2006年，Chook博士确定了一系列核定位信号，称为PY-NLS，由FUS蛋白使用。PY-NLS位于细长FUS分子的一端，其作用类似于邮政编码，用于将FUS蛋白递送至细胞核。她发现的NLS被认为是fALS发展的核心，其中FUS蛋白质货物无法正常进入细胞核，而是聚集在细胞核周围的细胞质中。

2012年，Chook博士展示了Kapβ2如何识别FUS蛋白上的PY-NLS，并在系统正常工作时将其传递到细胞核。当运输系统失效时，FUS蛋白的液滴堆积在细胞质中，最终可能在ALS患者的运动神经元内变得固体和有毒。她的发现让神经科学家能够弄清楚FUS突变如何导致细胞质中FUS蛋白的聚集，但许多问题仍未得到解决。Chook博士说：“突变体FUS在10分钟内形成很少的液滴，随着时间的推移，它们变得更少液体和更坚固，如果样品放置24小时，就会形成原纤维。”

“我的实验室一直致力于相分离，Yuh Min的实验室已经在FUS蛋白质转运系统上完成了所有这些工作。我们想知道我们和其他人观察到的FUS液滴是否会受到输入蛋白结合的影响，”Rosen博士说。 。在纯化的FUS和Kapβ2蛋白的研究中，他们发现Kapβ2阻断了FUS的相分离，并且输入蛋白阻断相分离的能力取决于其读取PY-NLS核定位信号的ZIP码的能力。研究人员说，当邮政编码不可读时，就像突变的FUS一样，相分离成液滴继续畅通无阻。“如果你将少量的Kapβ2蛋白添加到已经形成液滴的FUS蛋白中，那么在五分钟内液滴就会消失。因此，进口蛋白Kapβ2起着两个作用：它是转运蛋白，但也可以保护FUS蛋白不受相分离和聚集的影响。 ，“丘克博士说。

利用生物物理学部门提供的核磁共振(NMR)光谱技术，研究人员接下来研究了Kapβ2输入蛋白如何与FUS蛋白结合。他们发现，在正常条件下，由于核定位信号的相互作用，Kapβ2和FUS蛋白彼此结合非常强烈 - 位于长FUS蛋白分子一端的类似邮政编码的PY-NLS。他们还发现，PY-NLS的强结合使得进口蛋白分子的其他部分与FUS蛋白的许多其他区域之间的相互作用更弱且非常短暂。“核磁共振设备对时间间隔非常敏感，因此可以'看到'两个分子的瞬时结合。使用X射线晶体学等静态系统这样做是不可能的，”罗森博士解释说。“在正确的时间，正确的地方，以正确的方式结合是非常重要的。所有这些瞬时结合似乎使FUS蛋白质不会与自身相互作用并抑制组装成液滴，”Chook博士说。“那些液滴可能是聚集体的初始阶段，这是家族性肌萎缩侧索硬化的标志。如果我们能找到一种方法来防止液滴形成，也许我们可以改变这种神经退行性疾病的病程。”