由贝勒医学院和休斯顿卫理公会领导的国际研究人员小组发现了一种策略，该策略可以潜在地解决目前针对脉络膜新生血管(CNV)治疗的重大挑战，该疾病是年龄相关性黄斑变性的一种积极形式，是导致黄斑变性的主要原因。老年人不可逆转的失明。

抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)彻底改变了CNV的治疗方法;但是，在所有接受治疗的患者中，有多达四分之一的患者对此治疗无反应，并且随着时间的推移反复给药，约有三分之一的缓解者对该治疗产生了抗药性。

研究人员使用他们开发的小鼠模型，发现载脂蛋白AI结合蛋白(AIBP)与抗VEGF结合可以克服抗VEGF耐药性并有效抑制CNV。这些发现为将来降低患者的抗VEGF耐药性提供了可能。该研究发表在《通讯生物学》杂志上。

解决对抗VEGF治疗的抗性一直是挑战性的。例如，由于对抗药性机理的了解不足以及缺乏合适的动物模型，限制抗药性的开发策略受到了限制。

“在临床试验中已经探索了多种联合疗法。例如，针对PDGF(Fovista)或血管生成素途径。但是，尚未见重大突破。实际上，抗VEGF和PDGF联合进行的III期试验未能证明有改善”，通讯作者，副教授兼莎拉·坎贝尔·布拉弗(Sarah Campbell Blaffer)授予贝勒(Baylor)眼科学的主席。

对抗抗VEGF耐药的新方法

傅与休斯顿卫理公会DeBakey心脏与血管中心心血管科学副教授龙厚芳博士合作，并共同撰写了该论文。

他们的研究灵感来自先前的研究，表明巨噬细胞可能在抗VEGF耐药中发挥作用，而胆固醇在巨噬细胞中积累的增加可能促进CNV。这种胆固醇的积累也与侵袭视网膜的异常新血管的形成有关。这些血管渗漏，促进炎症和快速的感光细胞(光检测细胞)损伤。

此外，Fu，Fang及其同事以及其他研究人员还报道了AIBP促进了内皮细胞和巨噬细胞(这是参与CNV发育的两种细胞类型)中胆固醇的去除。

Fu说：“这些观察结果共同表明，AIBP有可能帮助克服抗VEGF抵抗并有效抑制CNV。”

建立动物模型以评估克服抗VEGF耐药性的新方法

为了检验他们的假设，研究人员通过将高龄与激光在小鼠体内的结合来建立抗VEGF耐药性模型。随着年龄的增长，小鼠对抗VEGF治疗的抵抗力增强，这与巨噬细胞中细胞内胆固醇积累的增加有关。

研究人员在此小鼠模型中测试了AIBP和抗VEGF在疾病进展中的作用。

在大约八周大的年轻小鼠中，AIBP和抗VEGF在控制疾病进展方面同样有效。在大约八个月大的中年小鼠或相当于中年人的小鼠中，巨噬细胞显示胆固醇积累增加。在该组中，与年轻小鼠相比，抗VEGF治疗效果较差，但AIBP治疗可有效控制该疾病。

年龄最大的小鼠组大约有18个月大或相当的老年人，它们在巨噬细胞内显示出最高的胆固醇蓄积，并且对抗VEGF治疗有抗性。有趣的是，单独的AIBP也不能抑制CNV，但是AIBP与抗VEGF的结合克服了抗VEGF的耐药性，并强烈抑制了激光诱导的CNV 47%。

这项研究也增加了我们对抗VEG耐药性潜在机制的理解。研究人员提供了有力的证据，证明在巨噬细胞中胆固醇的积累在抗VEGF耐药中起着核心作用，因为当化学消耗了巨噬细胞时，老年小鼠对抗VEGF治疗有反应。Fu，Fang及其同事提出，AIBP的有益作用可能是由于它增强了从巨噬细胞中去除胆固醇的能力和抗炎功能。