胃癌是与癌症相关的死亡的第三大最常见原因
通常预后较差,因为它倾向于在晚期进行诊断,因此难以治疗。为了降低死亡率,必须确定能够早期诊断该癌症的生物标志物。为了实现这一目标,巴斯德研究所,CNRS和雷恩大学1的科学家与墨西哥的IMSS和意大利的佛罗伦萨大学合作研究了细菌感染期间胃癌发展的机制。病原体幽门螺杆菌。结果,他们能够确定潜在的易感标记。他们的发现发表在2019年12月10日的《肠》杂志上。
幽门螺杆菌是一种细菌性病原体,定植在世界近一半人口的胃中。幽门螺杆菌感染是在儿童期获得的,持续数十年。虽然在大多数个体中无症状,但在某些情况下,感染发展成胃癌。目前,幽门螺杆菌被认为是导致全世界约90%胃癌病例的原因,估计每年的死亡率约为80万。
已经采取了第一步,以破译由细菌感染触发的事件序列,最终导致胃癌,这种机制是受感染的细胞DNA不稳定性起着关键作用。先前的研究表明,幽门螺杆菌通过刺激可能靶向p53(一种被称为“基因组守护者”的蛋白质)的突变的积累,导致DNA断裂并损害DNA修复系统。
p53蛋白对于正常的细胞功能至关重要,因为如果基因组内发生重大破坏,它会在足够长的时间内暂时停止细胞周期以修复DNA。如果p53失活,则基因组更有可能积累不稳定性,并且正常细胞转化为癌细胞的机会更大。重要的是要了解由幽门螺杆菌引起的细胞转化,该细胞刺激癌症的发展,以便识别易感性标志物。这将使患者能够得到早期治疗,从而防止了胃癌的发展。
体外,体内和临床测试
雷恩遗传与发展研究所(雷恩大学1 / CNRS)的科学家玛丽·多米尼克·加利伯特(Marie-Dominique Galibert)领导的小组先前进行的研究表明,p53对DNA损伤的反应是通过与转录因子USF1相互作用而稳定的。从而使p53在DNA修复中发挥作用。然而,该出版物涉及细胞系的体外结果表明幽门螺杆菌不仅降低了因子USF1的核水平,而且使其重新定位,导致其在细胞外围积聚,从而防止了USF1 / p53复合物在细胞核中的形成。如果不稳定,蛋白p53会失去其功能,导致受感染细胞中累积的致癌变化,从而促进其转化为癌细胞。因此,USF1从细胞核中丢失是抑制p53活性的关键因素,p53活性可刺激胃癌的发展。
这些发现已通过体内研究得到证实。科学家证明,在缺乏因子USF1的小鼠模型中,幽门螺杆菌感染引起的胃炎性病变更为严重。这些结果也得到临床发现的支持,因为对于USF1水平低而p53水平低的胃癌患者,预后更差。
这些数据为改善患者管理提供了新的概念基础。确实,胃肿瘤组织中USF1水平的变化可能是胃癌患者预后不良的指标,从而可以识别出癌症风险更高或更严重的患者亚群。
文章的最后共同作者,幽门螺杆菌发病机理研究所(Institut Pasteur / CNRS)的科学家Eliette Touati得出以下结论:“我们首次证明,转录因子USF1的丧失会加速幽门螺杆菌引起的癌变。这使得USF1可能是胃癌易感性的生物标志物,并且是治疗这种癌症的新治疗靶标。”