巴塞罗那大学医学与健康科学学院的专家小组在《科学报告》杂志上发表的一项新研究表明，RAF蛋白可能是通过p38蛋白通过调控途径治疗肿瘤生长的治疗靶标。以及Bellvitge生物医学研究所(IDIBELL)。

这项研究分析了调节一些与致癌和肿瘤进展有关的分子信号传导途径的机制，并为抗击人类癌症开辟了新的前景。

由何塞·路易斯·罗莎(JoséLuis Rosa)教授领导的这项新研究的参与者包括来自UB和IDIBELL生理学系的研究人员Leonardo Pedrazza，Taiane Schneider，Ramon Bartrons和Francesc Ventura。

HERC1连接酶如何调节ERK和p38激酶的活化?

p38蛋白属于有丝分裂原活化激酶(MAP或MAPK激酶)家族，是在对细胞应激信号的响应以及对肿瘤细胞的增殖和进展的控制中具有杰出作用的因子。

MAPK蛋白和调节激酶-MAPKK和MAPKKK-参与细胞内信号传导级联反应，例如RAF / MEK / ERK通路，该通路控制基本的细胞过程(生长，增殖，分化，存活和细胞迁移)。这些分子信号传导途径的调节功能障碍可以改变细胞的生理周期，因此产生肿瘤增殖和生长。

发表在《科学报告》杂志上的研究首次描述了HERC1酶泛素连接酶如何通过MKK·/ p38信号通路(受C-RAF因子调节)调节细胞迁移过程。

这项新研究扩大了关于HERC蛋白(泛素连接酶)的肿瘤抑制作用的知识。通过泛素分子标记(泛素化)来调节某些蛋白质功能(例如细胞生长和增殖)的酶。尤其是，这项新研究表明，HERC1连接酶可以通过泛素分子与C-RAF因子的结合来调节ERK和p38激酶的活化。

这组作者说，RAF蛋白与MKK3 / p38途径之间意外通讯的发现为抗击人类癌症的未来治疗靶标开辟了新的前景。

此外，该研究小组在研究HERC蛋白及其与多种病理学(癌症，共济失调等)的联系方面拥有卓越的经验。在先前的研究中，研究小组为两种泛素激酶-HERC1和HERC2的功能表征做出了贡献(Frontiers in Oncology，2019)-并描述了HERC1连接酶在通过激活ERK调节细胞增殖中的作用通过影响C-RAF泛素化和降解的机制的信号通路(Oncotarget，2018)。

HERC2连接酶和p5蛋白的调节，抑癌基因

在另一项发表在《分子肿瘤学》杂志上的研究中，UB和IDIBELL的专家指出，Mdm2蛋白是p53蛋白的主要调节剂，抑癌基因，是三元复合物p53-HERC2-NEURL4的一部分。 。这项研究的作者是JesúsGarcíaCano，SusanaSánchezTena，Joan Sala Gaston，AgnèsFigueras，FrancescViñals，Ramon Bartrons和Francesc Ventura的专家，他们由JoséLuis Rosa教授指导。

在肿瘤过程中，肿瘤细胞对可抑制其增殖性生长的分子信号无反应。TP53基因编码的p53蛋白是一种转录因子，可调节与DNA修复，基因组稳定性，细胞周期进程抑制，衰老和凋亡(细胞死亡)相关的基因表达。

在超过50%的人类癌症中，TP53基因被突变并产生一种非功能性蛋白p53，该蛋白诱导肿瘤细胞的增殖和生长。p53的活性形式由四个相同亚基的四分之一构成，并且蛋白质的水平由Mdm2泛素连接酶严格调控。在负的逆向营养循环中，Mdm2的基因表达受p53转录调控。

根据这项新研究，Mdm2酶也是p53-HERC2-NEURL4复合物的一部分，因此HERC2水平的降低也降低了Mdm2载体ARN的表达，因此也降低了其转录。当DNA受博来霉素化学治疗剂的作用破坏时，Mdm2蛋白与复合物p53-HERC2-NEURL4分离，并增加与HERC2和NEURL4结合的p53蛋白的磷酸化和乙酰化。

该研究还指出，含有对p53的应答元件的Mdm2启动子与HERC2竞争p53的结合，这一特征可以解释HERC2在调节p53-Mdm2电路中的作用，并因此解释其功能。抑制肿瘤的分子机制。