先天免疫反应是人体抵御感染的第一道防线，成功的免疫防御需要一群人：物理屏障、化学攻击和一群专门的白细胞。但维持和触发如此复杂的运作需要在更小的生化层面上进行协调。在这个层面上，我们谈论的是酶和蛋白质。

一种名为环鸟苷酸环磷酸腺苷合酶 (cGAS) 的酶可作为免疫系统反应的先发触发因素。当外来 DNA(如单纯疱疹和水痘的 DNA)与细胞相互作用时，cGAS 酶会产生一种名为 2'3'-cGAMP 的分子。然后，该分子与另一种名为 STING 的蛋白质结合，最终引发人体的先天免疫反应。

然而，北卡罗来纳大学医学院的刘鹏达博士和邓宇博士等研究人员长期以来一直想知道 2'3'-cGAMP 是否可能与 STING 以外的其他蛋白质相互作用，以及 2'3'-cGAMP 是否可能在其他细胞活动中发挥作用。刘实验室的一项研究发现情况确实如此。

刘实验室发现 2'3'-cGAMP 与一种名为 Rab18 的小蛋白质相互作用，该蛋白质控制细胞内专门的脂肪储存区(称为脂滴)，并有助于全身的细胞运动。

他们的研究成果发表在《科学进展》上，也为 2'3'-cGAMP 在细胞迁移中的作用以及新发现的 2'3'-cGAMP/Rab18/FosB 信号通路如何对肿瘤转移发挥重要作用提供了新的见解。

“我们的研究揭示了 2'3'-cGAMP 的一个意想不到的新功能，”北卡罗来纳大学生物化学和生物物理系副教授、北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心成员刘说道。

“2'3'-cGAMP 已被测试通过激活肿瘤先天免疫来增强癌症免疫疗法。然而，我们的数据表明，2'3'-cGAMP 也可以激活 Rab18/FosB 信号通路(但不是研究透彻的 2'3'-cGAMP/STING 信号通路)，以促进细胞迁移和潜在的肿瘤转移。这为涉及 2'3'-cGAMP 的疗法增加了必要的考虑。”

刘实验室通过对细胞的蛋白质分析和结构模拟，确定了新的 2'3'-cGAMP 结合蛋白 Rab18。然后他们证实 2'3'-cGAMP 直接与 Rab18 结合，并由 Rab18 执行其任务。研究人员还发现，Rab18 有助于细胞在体内迁移。通过 2'3'-cGAMP 进行的不受控制的细胞迁移还可以帮助癌细胞从肿瘤扩散到身体的其他部位，这称为转移。

当研究人员将注意力集中到 2'3'-cGAMP 诱导的 Rab18 激活时，他们发现它还会触发 FosB，这是另一种调节细胞迁移的蛋白质。这一新信息使研究人员能够在 2'3'-cGAMP、Rab18 和 FosB 之间画出虚线，形成一条对细胞迁移和肿瘤转移至关重要的信号通路。

研究人员还发现，低剂量的化疗药物，如阿霉素，可以激活 cGAS 到 2'3'-cGAMP 的先天免疫反应，进而通过 FosB 驱动细胞迁移。

然而，刘实验室对此进行了进一步研究，表明 2'3'-cGAMP 的这种促转移作用可以通过洛伐他汀或其他他汀类药物(一种降胆固醇药物)减轻。作为其作用机制的一部分，该药物可阻止 2'3'-cGAMP 与 Rab18 结合。

接下来，刘实验室正在研究获取 2'3'-cGAMP/Rab18 复合物的真实结构，而不是使用结构模拟，以进行进一步研究。更准确地说，研究小组想知道 2'3'-cGAMP 是否通过不同的机制识别不同的蛋白质伙伴。

研究人员还将继续寻找可能与 2'3'-cGAMP 结合的其他蛋白质，以便他们能够更多地了解 2'3'-cGAMP 在疾病中发挥的各种作用。