deCODE 遗传学公司的科学家在《自然通讯》上发表了一项研究，将来自冰岛、芬兰、英国和美国的 11 万多名自身免疫性甲状腺疾病 (AITD) 患者与 110 万名对照者进行了比较。这项研究的结果说明了多组学方法如何揭示潜在的药物靶点和安全问题。

AITD 影响超过 5% 的人的一生，是甲状腺功能障碍的最常见原因。科学家发现了 290 个与 AITD 相关的序列变异，其中 115 个之前从未被报道过。

新发现的对 AITD 风险影响最大的两个序列变异位于编码 LAG-3(淋巴细胞活化基因 3)的基因中，该基因是一种对免疫稳态很重要的共抑制受体，也是癌症免疫检查点抑制剂疗法的靶点。这些变异在冰岛和芬兰具有奠基者效应，并展示了瓶颈人群识别高风险罕见疾病相关变异的能力，这为了解发病机制和识别药物靶点提供了可能。

冰岛 LAG3变异使 AITD 风险增加 3.4 倍。它会产生一个新的蛋白质编码起始密码子，导致诱导 T 细胞亚群中 LAG3 基因表达的能力降低。无论是活化的 T 细胞还是耗竭的 T 细胞，以及永生化的 B 细胞，其表面和细胞上清液中的 LAG-3 蛋白表达都较低。

这种变异的携带者血浆 LAG-3 水平只有非携带者的一半。这种变异与白癜风风险增加五倍有关，但白癜风就像甲状腺功能障碍一样，是 LAG-3 抑制药物的潜在副作用，这种药物会引发免疫反应来对抗癌症，并可能产生自身免疫后果。