SysGenetiX项目(UNIGE / UNIL)旨在调查监管要素，以及它们与基因之间的多种相互作用，最终目标是了解使某些人比其他人更容易表现出特定疾病的机制。通过研究细胞中的染色质修饰，科学家们确定了这些调控元件的结构，并能够模拟它们在整个基因组中的相互作用如何影响基因调控和疾病风险。

不仅仅是基因本身，它们的表达方式，地点和时间决定了我们的生物学特性 - 我们的表型。如果基因表达受到许多监管要素的控制，最终会控制那些?遗传变异如何影响它们?由日内瓦大学(UNIGE)与瑞士洛桑大学(UNIL)合作领导的SysGenetiX项目旨在调查这些调控元素，以及它们与基因之间的多种相互作用，最终目标了解使某些人比其他人更容易表现出特定疾病的机制。通过研究大约300个细胞的染色质修饰(即基因组如何“包装”)，来自日内瓦和洛桑的科学家不仅确定了这些调节元件的结构，还能够模拟它们在整个基因组中的相互作用如何影响基因调控和疾病风险。读书的开创性方法科学，将塑造明天的精准医学。

Emmanouil Dermitzakis，UNIGE医学院遗传医学和发展系教授，2030年卫生基因组中心主任和SysGenetiX项目负责人，是基因调控遗传变异的专家。他解释了这项工作的新方法：“我们不仅仅研究基因表达水平 - 一种只给出局部图片的策略 - 而是专注于染色质，这似乎是调节的中间分子成分。”染色质是DNA，RNA和蛋白质的复合物，在细胞周期的关键阶段保护DNA中起着重要作用。因此，染色质修饰介导表达因子的作用，并最终调节基因表达。通过测量染色质谱中调节元件的活性，

“在过去的研究中，我们已经在更集中的环境中测试了我们的方法，”Dermitzakis教授的实验室研究员兼这项工作的第一作者Olivier Delaneau表示。“这一次，我们想要研究大样本的染色质谱，以便能够在种群水平上了解遗传变异如何影响染色质变异性，从而将这种变异传递给基因表达。所有这些数据都可用于构建稳健模型激活机制和调节网络，以及了解影响基因表达的因素 - 或不表达。“

我们基因组的基石

对染色质谱的分析使科学家们能够做出第一个重要的发现。“监管活动似乎是在完全独立的区块中组织的，同一基因组区域的一系列监管要素同时处于高位或低位，”UNIL生物学系综合基因组学中心教授Alexandre Reymond描述道。和医学，谁共同领导这项工作。“好像监管元素在基因组乐高积木中被粘在一起!”其他遗传学家已经确定了相当大的结构 - 称为“拓扑结合域”或TAD--在基因调控中发挥作用。然而，这里确定的“块” - 命名为CRD - 的尺寸要小得多，从而能够定义更精细的基因表达分辨率图。

为了理解它们的功能，科学家们建立了特定的模型，可以测量遗传变异如何影响这些结构，从而增加或减少基因活动。通过包含数百个样本，科学家发现遗传变异不仅增加或减少基因表达，而且有能力通过例如将一个区块分成两个完全分离的结构来改变这些区块的结构。通过这样做，他们改变了调节的格局，从而改变了基因表达。

在当地采取行动，以实现全球影响

“DNA不是细胞核中的二维结构;需要在三个(或更多)维度中理解，”Emmanouil Dermitzakis强调说。“根据传统的基因调控模型，基因增强子必须位于同一基因组区域的基因附近。相反，我们的模型显示调控元件很可能位于另一条染色体上。由于核三维结构将地区聚集在一起的地区，我们23条染色体中的任何一条都可能发生区域交叉，“跨监管中心”会影响任何地方的基因。“

遗传学家能够创建统计模型，显示哪种遗传变异影响哪个染色质块，进而影响整个基因组中的多个基因。此外，如果基因突变的鉴定相对容易观察，那么位于非编码DNA中的调控元件相同则更成问题。“事实上，由于我们不理解他们的”语法“，很难确定突变是否具有影响，正面或负面。通过将它们汇集在一起​​，我们能够设计一种方法来搜索非编码区域中的罕见变体。 “Olivier Delaneau解释说。“这是我们第一次提供非编码DNA中复杂疾病负担的框架。”

构建模型以破译复杂性

这项工作由Dermitzakis教授和Reymond教授团队领导，由UNIGE医学院的Stylianos Antonarakis教授团队领导，是基因调控分析的转折点。通过将基因组的复杂性纳入单一模型，科学家们提供了整个基因组中所有调控元素的相关树。“然后可以分析该树的每个节点，以总结该节点的影响以及下面所有可能与某种表型相关的调控元件的变异性”表示Alexandre Reymond。这种结构允许减少假设的数量，并且在遗传变异对基因组功能的影响的研究中开辟了一个全新的世界。此外，建模复杂性以确定特定因素 - 遗传或环境 - 如何影响某人的疾病风险或表现正是“精准医学”的意思。作者总结道：“我们越是解开复杂性，就越容易发现我们正在寻找的东西。”

该项目是SystemsX(瑞士系统生物学研究计划)的一部分，该计划是一项大型公共研究计划，侧重于基础生物学研究的广泛主题领域。