Vanderbilt-Ingram癌症中心和退伍军人事务部的一项研究由医学博士，医学博士，Ann Richmond博士领导，已经确定了黑素瘤患者可能的二线治疗方案。

通过将抑制剂与目前处于药物开发中的MDM2化合物组合，潜在的治疗将使CDK4 / 6抑制剂(一些用于某些乳腺癌的药物)对黑素瘤有效。在小鼠模型中利用黑色素瘤患者来源的异种移植物，Vilgelm及其同事首先发现了CDK4 / 6抗性的分子机制，然后测试了联合治疗是否会逆转该过程。他们报道了多种小鼠模型和人类肿瘤切片培养测定中的肿瘤消退。

该研究发表于8月14日的“科学转化医学”。

“超过40%的黑素瘤肿瘤表现出CDKN2A的缺失或突变，CDKN2A是一种调节CDK4 / 6和MDM2以控制细胞周期的基因，”英格拉姆癌症研究教授里士满说。

虽然CDK4 / 6的激活是黑素瘤发展的关键机制，但是抑制剂与黑素瘤的效果不同于乳腺癌。Vilgelm及其同事试图了解原因。他们发现黑素瘤细胞系中特定蛋白质p21的稀缺可能是其原因。

MDM2拮抗剂稳定肿瘤抑制因子p53，并诱导p21的表达，p21作为细胞周期进展的调节剂起作用并抵消对CDK4 / 6抑制剂的抗性。

“MDM2抑制剂需要功能性p53才能发挥作用，”Vilgelm说。“在许多类型的癌症中，p53会发生突变或缺失，这种肿瘤抑制因子的丢失会使肿瘤进展。但是，在黑色素瘤中，p53的突变相对较少。因此，MDM2和CDK4 / 6抑制剂的联合治疗是可能会使一大群黑色素瘤患者受益。“

因此，MDM2和CDK4 / 6抑制剂的联合治疗可能只对p53和RB野生型黑素瘤患者有益，她说。

尽管近年来已有可用于黑素瘤，特别是免疫疗法的有效疗法，但近一半的黑素瘤患者对免疫疗法没有反应。患者还经常对靶向治疗产生耐药性，并且一旦发生耐药性就需要二线治疗。

“我认为这对于p53和RB野生型肿瘤的黑色素瘤患者来说是一种很好的潜在二线治疗方法，他们对免疫治疗或其他靶向治疗无反应或产生抗药性，”Vilgelm说。“我认为这种组合在黑素瘤的遗传学方面确实有意义。”

“我们的发现将CDK4 / 6抑制剂与MDM2抑制剂相结合可以克服黑素瘤的这种遗传因素，即突变或丧失CDKN21，这是非常有希望的，应该在临床试验中进一步测试，”里士满说。