在胸腔的范围内，心脏失去了节奏。它的两个上室，即心房，与两个下腔室 - 心室不同步。由此产生的混乱被称为心房颤动并且是一个主要问题，因为它可以防止心脏有效地泵血，并且与严重的并发症相关，包括心力衰竭，痴呆和中风风险增加五倍。

贝勒医学院的Xander Wehrens博士和德国哥廷根大学的Stephan Lehnart博士的实验室正在努力了解构成这种毁灭性节律紊乱的分子机制。

什么是心跳的“心脏”?

“在分子水平上，钙对维持健康的心跳至关重要，”贝勒的分子生理学和生物物理学教授，Juanita P. Quigley Endowed心脏病学主席Wehrens说。“心脏的适当收缩和放松取决于钙离子进出个体心肌细胞的协调通量。我们实验室的研究重点是了解这些钙动力学如何在正常和患病的心脏中受到调节。”

心脏细胞将钙储存在称为肌浆网(SR)的专门隔室中。“在细胞电活化后，从这些SR区室释放的钙与收缩系统结合并导致收缩，”第一作者Katherina M. Alsina博士说，他是该项目开发期间的研究生，现在是高级项目心血管研究所经理。“然后，释放的钙必须被引回到SR中，这样细胞才能松弛。”

已经充分确定，SR钙释放和再摄取系统的活性在来自患有心房颤动的患者的细胞中被改变，并且所导致的钙循环缺陷有助于疾病的发病机理。到目前为止，这两个过程(SR钙释放和再摄取)被认为是由不同的和独立的系统介导的，但Wehrens及其同事的工作正在改变这个模型。

Lehnart，心脏病学和肺病学教授以及该研究的共同作者，解释说该研究小组的研究结果改变了长期存在的范例，即SR钙释放和再摄取复合物是独立的和不连续的功能实体。“多种蛋白质的组装，也称为蛋白质复合物，是心脏功能，调节和疾病的核心。使用无偏见的分析策略，我们确定了两种必需蛋白质机器的超复合物，钙释放通道和钙再摄取泵，发现它们实际上受心脏细胞中相同的分子机制调节。“

一块新的拼图

正如Wehrens，Alsina，Lehnart及其同事探索了调节SR钙循环的分子参与者，他们发现了一个新的难题，改变了该领域对导致心房颤动的分子机制的理解。

Wehrens及其同事使用一种称为复合体分析的无偏差技术，发现称为PPP1R3A的磷酸酶调节亚基与SR钙释放和再摄取复合物结合，形成一种巨大的超级复合物，存在于小鼠和人类的心房细胞中。此外，使用一种称为“模拟发射耗尽”(STED)超分辨率显微镜的新成像技术，该团队在视觉上确认这两种复合物彼此非常接近。

“使用传统的共聚焦显微镜，我们可以看到模糊斑点，但使用STED我们可以清楚地看到单个分子并估计它们之间的距离，”心血管研究所所长Wehrens说。“我们发现钙释放复合物的成分与钙再摄取复合物的成分重叠，并且这种超复合物也存在于人类心房的组织样本中。”

PPP1R3A似乎至少是参与维持这种新鉴定的钙处理超级复合物完整性的分子调节剂之一。小鼠中PPP1R3A的遗传缺失破坏了超复合物的形成，促进了异常的SR钙循环并增加了对心房颤动的易感性。

此外，研究人员发现，人心房颤动患者心房中PPP1R3A水平降低，超复合​​物中断。这些发现可能对心房颤动治疗的未来产生令人兴奋的影响。正如Wehrens所解释的那样，“PPP1R3A含量的减少可以解释心房颤动中钙处理的两个缺陷，同时开启了治疗这两种缺陷的可能性。”