德克萨斯大学达拉斯分校的科学家们发现证据表明，对大脑中“饥饿激素”ghrelin的抵抗与阿尔茨海默病(AD)相关的认知障碍和记忆丧失有关。

该研究结果基于对阿尔茨海默病患者死后脑组织样本的观察以及AD小鼠模型的实验，也提出了可治疗的神经退行性疾病的可能治疗策略，该疾病影响了美国约580万老年人。

该研究成果发表于8月14日，作为“科学转化医学”杂志的封面文章。

“这是一项概念验证研究，但我们对结果感到非常鼓舞，”UT达拉斯生物科学副教授，该研究的通讯作者Heng Du博士说。

ghrelin在胃中产生，向大脑发出调节能量平衡和体重的信号。通常被称为饥饿激素，它在食欲和膳食开始中起作用。但是ghrelin也与学习和记忆有关。

大脑的海马区域 - 对学习，记忆和情绪至关重要 - 是阿尔茨海默病中首先遭受细胞死亡和损伤的原因之一，因为蛋白质片段的毒性累积称为β淀粉样蛋白。

在健康的海马体中，生长素释放肽与称为生长素释放肽受体的蛋白质结合，后者与类似的神经递质多巴胺激活受体结合。然后这两种受体形成蛋白质复合物，有助于维持脑细胞之间的通信，最终保持记忆。

在这项新研究中，杜和他的同事们发现β淀粉样蛋白与海马体内的ghrelin受体结合，阻断了它们与多巴胺受体结合的能力。

“我们的假设是，生长素释放肽和多巴胺受体之间的这种分离可能会影响阿尔茨海默病患者的认知，”杜说。“由于β淀粉样蛋白导致大脑失去ghrelin受体的功能，身体会试图通过增加生长素释放肽的产生和ghrelin受体的数量来补偿。但淀粉样蛋白会阻止受体发挥作用。”

Du将这种情况比作2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。在该疾病中，胰岛素受体发生故障。

“为了补偿，2型糖尿病早期阶段的患者产生更多胰岛素以结合胰岛素受体，”杜说。“但它们会变成胰岛素抵抗。无论你的身体产生多少胰岛素，胰岛素受体都无法激活将血液中的葡萄糖转运到细胞中所需的下游生化反应。

“同样，根据我们的研究结果，阿尔茨海默氏症可能与生长素释放肽耐药性有关。”

杜说，这项新发现有助于解释为什么最近一项名为MK0677的化合物的临床试验 - 旨在激活大脑中的生长素释放肽受体 - 被证明无法减缓阿尔茨海默氏症的进展。

为了在他们的AD小鼠模型中测试不同的方法，Du的团队同时给小鼠MK0677和另一种化合物 - SKF81297激活多巴胺受体。

“当我们同时给予这些化合物时，我们看到AD小鼠的认知和记忆得到改善，海马区的病变减少了，”Du说。“同时激活两种受体是关键;它恢复了受体形成复合物的能力。当这种情况发生时，我们怀疑生长素释放肽受体受到保护，不能再与β淀粉样蛋白结合。