经过工程改造以生产高价值重组蛋白药物的哺乳动物细胞系也会产生不需要的蛋白质，从而增加了制造这些药物的总体成本。这些相同的蛋白质也会降低药物质量。在《自然通讯》的一篇新论文中，来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校和丹麦技术大学的研究人员表明，他们的基因组编辑技术可以大规模消除由主力部队生产的重组蛋白药物中高达70%的污染蛋白。哺乳动物细胞-中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。

利用该团队的CRISPR-Cas介导的基因编辑方法，研究人员证明了所研究的哺乳动物细胞系对纯化的需求显着降低。这项工作可以降低生产成本和提高药品质量。

重组蛋白目前占销售额最高的主要药物，包括用于治疗从关节炎到癌症的复杂疾病，甚至通过中和抗体抗击传染病(例如COVID-19)的药物。但是，这些药物的价格使它们无法满足世界许多人口的需求。高成本的部分原因是它们是在实验室的培养细胞中产生的。这些药物的主要成本之一是纯化，这可能占制造成本的80%。

在一项国际合作中，加利福尼亚大学圣地亚哥分校和丹麦技术大学的研究人员最近展示了保护重组蛋白药物质量的潜力，同时在纯化前显着提高其纯度，如题为“ Multiplex secretome engineering于2020年4月在《自然通讯》杂志上发表。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校儿科学与生物工程学副教授内森·刘易斯(Nathan E. Lewis)解释说：“培养了诸如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞之类的细胞，并将其用于生产许多领先的药物。”圣地亚哥加州大学CHO系统生物学中心。“但是，除了我们想要的药物外，细胞还可以产生至少数百种自身蛋白并将其分泌到肉汤中。问题是这些蛋白中的一些会降低药物的质量，或者会在药物中引起不良副作用。这就是为什么要有如此严格的净化规则的原因，因为我们想要最安全，最有效的药物。”

这些分泌的宿主细胞蛋白(HCP)会从每批药物中小心去除，但是在去除这些宿主细胞蛋白之前，它们会降低药物的质量和效能。纯化的各个步骤可以去除或进一步破坏药物。

丹麦技术大学生物可持续性研究中心CHO核心设施负责人比约恩·沃尔德堡(Bjorn Voldborg)主任说：“在我们研究计划的早期，我们一直想知道这些分泌的污染宿主细胞蛋白中有多少能被去除。”

2012年，诺和诺德基金会(Novo Nordisk Foundation)授予了一笔巨款，用于资助丹麦技术大学(DTU)生物可持续性研究中心在CHO细胞研究和技术开发方面的基因组学，系统生物学和大规模基因组编辑方面的开创性工作。加州大学圣地亚哥分校。这为CHO细胞的第一个公众可访问的基因组序列提供了资金，并提供了一个独特的机会，可以将合成生物学和系统生物学相结合，以合理地工程改造CHO细胞以进行生物制药生产。

研究的主要作者，在DTU进行这项研究的主要作者Stefan Kol解释说：“宿主细胞蛋白如果构成重大的代谢需求，降低产品质量或在整个下游纯化过程中保持不变，可能会出现问题。”“我们假设通过多轮CRISPR-Cas介导的基因编辑，我们可以逐步降低宿主细胞蛋白水平。目前，考虑到有成千上万的个体，我们预计不会对HCP分泌产生重大影响先前已确定的HCP。”

这项工作建立在2020年初发表的有希望的计算工作的基础上。

圣地亚哥加州大学的研究人员已经开发了CHO细胞中重组蛋白生产的计算模型，该模型于今年早些时候在《自然通讯》上发表。。贾希尔·古铁雷斯(Jahir Gutierrez)，前生物工程博士学位。加州大学圣地亚哥分校的一名学生使用此模型量化了CHO分泌组中产生每种宿主细胞蛋白的代谢成本，并在加州大学圣地亚哥分校儿科学系的项目科学家Austin Chiang的帮助下，发现相对较小分泌蛋白的数量占细胞能量和资源的大部分。因此，消除占主导地位的污染蛋白的想法有可能释放出不可忽略的大量细胞资源并保护药物质量。作者鉴定并去除了CHO细胞中的14种污染宿主细胞蛋白。通过这样做，它们消除了质量上高达70%的污染蛋白，并显示出纯化需求的显着降低。

这些修饰可以与研究小组确定的其他有利的遗传修饰相结合，以较低的成本获得更高质量的药物。