在2020年2月24日发表于《肝病学杂志》上的一项新研究中，由博士后研究员Feng He和Phura Laura Antonucci以及资深药理学和病理学教授Michael Karin博士领导的一组科学家加州大学圣地亚哥分校医学院的研究表明，长时间暴露于NRF2和KEAP1可能会加剧肝脏和脂肪肝疾病。

NRF2(核因子红系2相关因子2)是抗氧化剂反应的主要调节剂。当细胞健康且不受氧化剂胁迫时，KEAP1(与Kelch相似的ECH相关蛋白1)会一直降低NRF2的含量，而KEAP1会不断降解NRF2。

但是响应氧化应激，KEAP1被失活，从其抑制性释放中释放NRF2。随后，NRF2水平在细胞内建立，蛋白质进入细胞核，在细胞中刺激大量编码酶和其他蛋白质的基因表达，这些蛋白质和其他蛋白质可对有害氧化剂进行解毒。

卡琳说：“长期以来，人们一直认为KEAP1-NRF2系统能够减少氧化应激的破坏性影响，以保护我们免受癌症和衰老的影响。”“为开发用于预防癌症和与年龄有关的疾病的NRF2活化剂已付出了很多努力。许多此类化合物已在健康食品商店出售，作为抗衰老药物。”

但是，近年来的研究发现，包括肝癌和肺癌在内的几种癌症都具有使NRF2与KEAP1脱钩的突变，这表明持久的NRF2激活毕竟可能不是一件好事。现在，一些研究人员认为，癌细胞实际上可能使用NRF2保护自己免受辐射和化学疗法的侵害。

Karin和合作者使用一种新的小鼠模型，其肝细胞表达对KEAP1的抗性形式的NRF2，Karin及其合作者发现，这些小鼠中NRF2的持续活化导致肝脏迅速而剧烈地肿大，称为肝肿大。在人类中，胰岛素过量，暴露于各种毒素，某些病毒和细菌感染或作为潜在疾病(如肝硬化和肝癌)的指标后，就会出现肝肿大。

由于NRF2诱导的肝肿大与胰岛素诱导的肝肿大相似，后者依赖于称为AKT的蛋白激酶的激活，因此研究小组研究了胰岛素和AKT在NRF2诱导的肝肿大中的参与。

尽管没有发现过量胰岛素产生的证据，但是科学家发现，AKT(也称为蛋白激酶B)在表达抗降解形式NRF2的肝脏中被激活。科学家还发现，抑制AKT可以完全逆转肝肿大，并能快速恢复小鼠正常肝脏的大小和生理。慢性NRF2激活导致激活AKT的生长因子持续产生。

研究小组还与中国南京大学医学院肝脏外科主任孙蓓成博士合作，还报告说，由毒素暴露或自身免疫性肝炎引起的人肝肿大还需要NRF2活化，增强的生长因子信号传导和刺激AKT活动。

科学家说，除了肝脏增大外，持续的NRF2活化还会产生过多的脂肪和糖原积累，这表明NRF2也可能与脂肪肝疾病有关，例如非酒精性脂肪肝疾病和非酒精性脂肪性肝炎，这是影响数百万美国人的常见代谢性疾病。

卡琳说，新发现表明，AKT抑制剂可能已经有效地治疗和逆转了肝肿大，而AKT抑制剂已经在人体中进行了评估，这种肝病影响着全世界2亿多人。