在患有阿尔茨海默病的人的大脑中，存在淀粉样蛋白β蛋白和tau蛋白的异常沉积物以及成群的活化免疫细胞。但是科学家并没有完全理解这三个主要因素如何共同驱动这种疾病。现在，北卡罗来纳大学医学院和国立卫生研究院的研究人员已经解开了实验室实验中的神秘面纱，揭示了为什么目前正在开发的阿尔茨海默氏症药物有希望以及其他疗法如何能够逆转疾病过程。

在神经学助理教授Todd Cohen博士的带领下，UNC科学家利用人类细胞培养来展示β淀粉样蛋白如何在免疫细胞中引发显着的炎症反应，以及这种相互作用如何破坏神经元。然后他们展示了这种神经元损伤如何导致形成充满异常tau蛋白的珠状结构。已知类似的珠状结构在患有阿尔茨海默病的人的脑细胞中形成。

UNC研究人员还发现了两种蛋白质 - MMP-9和HDAC6--有助于促进这种有害的淀粉样蛋白 - 炎症 - tau级联反应。这些蛋白质和与它们相关的其他蛋白质可能成为治疗或预防阿尔茨海默氏症的药物靶标。

“令人兴奋的是，我们能够在这些串珠结构中观察到主要的阿尔茨海默氏症蛋白质tau，”科恩说，他也是UNC神经科学中心的成员。“我们认为阻止这些结构的形成会使人们拥有更健康的神经元，这些神经元对阿尔茨海默氏症的抵抗力更强。”

今天发表在“细胞报告”杂志上的调查结果是通过由Rick Meeker博士领导的三个UNC实验室合作实现的。 ，Xian Chen，PhD和Cohen，以及Jau-Shyong Hong的NIH实验室，博士。

为了开始这项研究，Cohen，Meeker及其同事将通常在阿尔茨海默氏症大脑中以活化的炎症状态发现的免疫细胞暴露于微小的β淀粉样蛋白 - 或寡聚体，这被认为是蛋白质中最有害的形式。

“我们的想法是淀粉样β寡聚体会激活这些免疫细胞中的炎症反应，正如Meeker先前的研究所表明的那样，我们想知道这是否会在给予神经元时诱导tau的病理形式，”科恩说。

然后研究人员专注于免疫细胞生长的液体。这种充满炎症因子或蛋白质的液体类似于这些细胞通常生活在人脑内的液体。科恩的团队将这种液体添加到人类皮质神经元的培养物中。神经元很快就发生了沿轴突和树突的异常，珠状肿胀，以前在Meeker实验室进行了充分的研究。

轴突和树突上的这种“神经质珠状”已经在阿尔茨海默病患者中被发现，并且被认为是神经元损伤的早期征兆，尽管尚不清楚珠子是如何与异常tau相关或者如果珠子导致阿尔茨海默病。

Cohen的团队随后在珠子中寻找tau并发现了它的显着积累，尽管它是一种异常形式，并且用科学家用于检测阿尔茨海默病患者中常见的tau类型的常用工具检测不到。相反，串珠tau以与先前想象的不同的方式被修改。这种修改是Cohen所说的导致tau聚合的原因。

Tau蛋白通常为称为微管的长铁路状结构提供结构支持，微管用于沿轴突运输关键分子。由于从未明确过的原因，阿尔茨海默氏症影响的神经元中的tau蛋白具有不同的模式。它们与微管脱离，具有异常的化学修饰，并且聚集成长的，缠结的和线状的聚集体。这些tau聚集体是否主动损伤神经元尚不清楚，但先前的研究表明微管损失tau并导致轴突运输中断可能导致严重损害。

神经胶珠中异常tau的发现表明这些珠子可能标志着tau进入阿尔茨海默病过程。在珠子内，科恩的实验室也发现了高钙水平，这些水平已知会损害神经元，并被认为是阿尔茨海默氏症患者神经元的重要特征。

“我们认为这些神经炎症因子触发了这种级联，”科恩说。“他们用钙淹没了神经元。我们认为，一旦钙积累，就会导致tau异常改变。这可能会导致雪球效应：tau从微管中分离并在整个神经元中被贩运，最终进入这些珠子。一种可能性是这些tau填充的珠子是最终出现tau经典缠结状聚集体的部位，这是阿尔茨海默病的标志。“

由UNC生物化学和生物物理学副教授合作研究员Xian Chen博士领导的研究小组利用质谱分析了β淀粉样蛋白诱导的神经炎症分子，这些分子引发了钙内流和神经胶质珠化。他们能够证明一种蛋白质，特别是MMP-9，是造成这些不良反应的原因之一。

“MMP-9是一种炎症蛋白，在阿尔茨海默病患者的大脑中显示出升高，”科恩说。“在我们的研究中，我们发现单独使用MMP-9可以引发钙流入，从而涌入神经元。”

研究人员还发现了蛋白质HDAC6，它起源于神经元内部并浓缩在神经胶珠中。通常，HDAC6被认为可检测神经元内不需要的蛋白质聚集物并将其转移出去进行处理。然而，阻断HDAC6几乎停止了Cohen实验室实验中形成的所有珠子。

已发现这两种蛋白质在阿尔茨海默氏症大脑的受累区域中升高。制药公司现在正在开发和测试HDAC6抑制剂，这些抑制剂在早期研究中表现出色，但尚未完全了解这些抑制剂如何起作用。

“我们的工作可以解释为什么HDAC6抑制剂已经显示出如此早期的承诺，”科恩说。“我们认为我们的工作可以帮助研究影响这种级联的其他类型的抑制剂，特别是那些可能影响认知过程的抑制剂。”

阻断HDAC6和/或MMP-9的治疗策略可能具有超出阿尔茨海默氏症的应用。在其他几种神经退行性疾病以及头部损伤后可见神经质珠化。科学家们甚至在看似健康的老年大脑中观察到小范围的珠状物。科恩说，珠化可能是认知衰退的一般机制。

在他们的研究中，Cohen及其同事在老年小鼠的大脑中发现了一些填充tau的神经胶珠。他们发现慢性神经炎症可以诱导小珠在较年轻的小鼠体内形成。