阿拉巴马州伯明翰市-心肌细胞中未经探索的激酶可能是治疗心力衰竭的良好靶点，这种疾病只会因现有疗法而逐渐延迟。根据阿拉巴马大学在《循环》杂志上发表的一项研究，人类心脏衰竭表明该激酶的量减少，临床前实验表明，在一种激酶缺失的小鼠模型中恢复该激酶的量可使该动物免于心力衰竭。伯明翰研究员Hind Lal博士

心力衰竭，尤其是心脏病发作后的几个月或几年，是世界范围内发病率和死亡率普遍，昂贵且不断增长的原因。

信号激酶是HIPK2。虽然已经在人类心脏衰竭的心肌细胞中鉴定出数百种蛋白激酶，但迄今为止，研究仍忽略了大多数高表达的心脏激酶，包括HIPK2。

“我们的研究确定了HIPK2是心力衰竭进展的新型调节剂，” UAB心血管疾病学系医学副教授拉尔说。

像HIPK2这样的调节激酶是可以将信号从细胞表面传递到细胞核的信号，这些信号通过一系列的激酶传递给细胞核，在细胞核中信号改变了染色体中基因的表达。

为了确定HIPK2是理想的研究对象，Lal及其同事采用了生物信息学方法。他们首先确定了在衰竭小鼠心脏中差异表达的基因，然后使用三种不同的算法来推测负责这些表达变化的转录因子。最后，他们将这些转录因子与潜在的上游激酶调节剂联系起来。

拉尔说：“在这些候选人中，我们确定了一种潜在的心力衰竭调节剂-HIPK2，该激酶在心脏生物学中的作用从未得到研究。”“为确定HIPK2在人类心脏衰竭中的作用，我们检查了患有晚期缺血性心肌病患者心脏组织中HIPK2的表达。与正常人类心脏相比，HIPK2在衰竭心脏中的表达显着降低。”

这为进一步的研究奠定了基础。

在老鼠模型和大鼠心脏肌肉细胞的实验中发现的主要发现是，从心肌细胞(称为心肌细胞)中删除了HIPK2，随着年龄的增长，心脏功能逐渐恶化。年轻的老鼠心脏功能正常。在分子水平上，研究人员表明，HIPK2缺乏导致心肌中心肌细胞的程序性细胞死亡或凋亡增加。从机理上讲，HIPK2缺乏和凋亡信号传导是通过减少ERK1 / 2激酶的磷酸化来起作用的。

Lal及其同事推测，在衰竭的人类心脏中心脏特异性HIPK2的恢复可能是减缓疾病进展的一种方法。

研究细节

研究人员产生了在心肌细胞中被敲除的HIPK2小鼠。在2个月大时，那些缺乏心脏肌肉HIPK2的基因敲除小鼠的心脏功能水平与对照组相同。然而，在3个月时，他们表现出明显的心脏功能下降-射血分数降低和分数缩短-并且心力衰竭标志物NPPA和NPPB也显着升高。

与对照组相比，基因敲除小鼠的纤维化或钙处理没有变化。在8个月大时，基因敲除小鼠的心力衰竭更为严重，心脏出现重塑和增大。

研究人员还研究了杂合小鼠，其中心肌细胞中缺失了一个HIPK2基因，而一个则完好无损。这些单倍体不足的小鼠在3个月时具有与对照组相当的心脏功能，但是到6个月时，它们的心脏功能显着降低，并且小鼠表现出左心室扩张和心肌壁变薄。

拉尔说：“因此，这些发现表明心肌细胞HIPK2表达水平与心脏功能之间存在直接的剂量依赖性关系。”

研究人员发现，杂合小鼠心脏中ERK1 / 2激酶的磷酸化明显降低，这表明HIPK2通过ERK信号传导起作用。