马萨诸塞州剑桥市-一种治疗糖尿病的有前途的新策略是为患者提供在血液中循环的胰岛素，使其处于休眠状态，直到血糖水平升高才被激活。但是，尚未批准将葡萄糖反应性胰岛素(GRI)投入人类使用，并且唯一进入临床试验阶段的候选药物因未能在人体中显示出有效性而被终止。

麻省理工学院的研究人员现已开发出一种数学模型，可以预测人类和啮齿动物中各种GRI的行为。他们认为，该模型可用于设计对人体更可能有效的GRI，并避免药物设计在昂贵的临床试验中不太可能成功。

麻省理工学院化学工程学副教授Carbon P. Dubbs教授迈克尔·斯特拉诺(Michael Strano)表示：“有些GRI在人类身上会失败，但在动物身上会表现出成功，我们的模型可以预测这一点。”从理论上讲，对于糖尿病研究人员通常采用的动物系统，我们可以立即预测结果如何转化为人类。”

Strano是这项研究的资深作者，该研究今天发表在《糖尿病》杂志上。麻省理工学院研究生杨静凡是该论文的主要作者。麻省理工学院的其他作者包括博士后Xun Gong和研究生Naveed Bakh。印第安纳大学医学院生物化学和分子生物学教授Michael Weiss，凯斯西储大学的Kelley Carr，Nelson Phillips和Faramarz Ismail-Beigi也是本文的作者。

优化设计

糖尿病患者通常必须全天测量血糖，并在血糖过高时给自己注射胰岛素。作为一种潜在的替代方法，许多糖尿病研究人员现在正在努力开发对葡萄糖敏感的胰岛素，该胰岛素每天可以注射一次，并且只要血糖水平升高就会立即起作用。

科学家已经使用多种策略来设计此类药物。例如，胰岛素可能由聚合物颗粒携带，当存在葡萄糖时，该聚合物颗粒会溶解，从而释放出药物。或者，可以用可以结合葡萄糖并触发胰岛素激活的分子修饰胰岛素。在本文中，麻省理工学院的研究小组专注于被称为PBA的分子包裹的GRI，该分子可以与葡萄糖结合并激活胰岛素。

这项新的研究基于Strano实验室于2017年首次开发的数学模型。该模型实质上是一组方程式，描述了葡萄糖和胰岛素在人体不同部位(例如血管，肌肉和脂肪组织)的行为。该模型可以根据化学特征(例如与葡萄糖的结合程度以及激活胰岛素的速度)来预测给定的GRI将如何影响人体不同部位的血糖。

Strano说：“对于任何葡萄糖反应性胰岛素，我们都可以将其转化为数学方程式，然后将其插入模型中，并做出非常明确的预测，以预测其在人体内的表现。”

尽管此模型为开发GRI提供了有益的指导，但研究人员意识到，如果该模型也可以用于动物试验的数据，则将更加有用。他们决定修改模型，以便可以预测啮齿动物的内分泌和代谢反应与人的反应非常不同，它们对GRI的反应如何。

扬说：“在啮齿动物上做了很多实验工作，但是众所周知，使用啮齿动物有很多缺陷。现在，有些人很机灵地将这种情况称为'[临床翻译中遗失了'。”

Strano补充说：“本文是开创性的，因为我们采用了人类内分泌系统的模型并将其与动物模型联系起来。”

为了实现这一目标，研究人员确定了人类与啮齿动物之间在处理葡萄糖和胰岛素方面的最重要区别，这使他们能够调整模型以解释啮齿动物的数据。

使用模型的这两个变体，研究人员能够预测PBA修饰的GRI在人体和啮齿类动物中正常工作所需的GRI功能。他们发现，大约13%的可能的GRI在啮齿动物和人类中都能很好地工作，而据预测有14%的GRI在人类而不是啮齿动物中可以工作，还有12%在啮齿动物而不是人类中可以工作。