UT西南医学中心的研究人员发现了参与肌肉收缩的关键蛋白的详细形状。今天发表在《神经元》上的这份报告可能会导致人们对被称为先天性肌无力综合症(CMS)的肌肉弱化遗传状况的理解得到改善。

该蛋白质位于连接至肌肉的神经细胞表面，是在通过脊髓发出指令后仅几毫秒内触发肌肉细胞收缩所必需的蛋白质。被称为烟碱样受体，由于它位于细胞膜中，因此一直是研究的挑战。

“神经肌肉接头处的烟碱受体一直是一个多世纪以来的关注目标。它是第一个纯化的离子通道，第一个克隆其基因的通道，第一个通过电子显微镜成像的通道。” UTSW的神经科学与生物物理学副教授Ryan Hibbs博士，也是该研究的作者。

他补充说，许多小组试图使用一种称为X射线晶体学的较早技术以及第一代低温电子显微镜(cryo-EM)来确定受体的结构，但他们只能获得低分辨率的图像。

通常，烟碱样受体被称为乙酰胆碱的分子激活。但是，烟碱样受体也是引起肌肉麻痹的各种毒液的靶标。

因此，研究小组利用其优势来分离出足够的受体蛋白，以研究其形状和结构。他们将蛇毒中的毒素与鱼组织混合在一起，鱼组织中含有大量的受体蛋白。

然后研究小组快速冻结了与毒素结合的受体，并使用了快速发展的低温电子显微镜技术来揭示结构的形状。在cryo-EM的最新发展之前，解决诸如烟碱样受体之类的蛋白质结构的唯一方法是X射线晶体学，它涉及缓慢生长的蛋白质晶体。但是，位于膜上的蛋白质通常不能很好地结晶。

“使用X射线晶体学不可能做到这一点-数百名研究人员尝试过。新显微镜使我们能够在原子能级附近达到非常高的分辨率。在该分辨率下，我们可以精确地确定原子的位置。构成受体蛋白的2,000多个氨基酸中的大多数都如此。”“结果是惊人的。他们以非常精细的细节揭示了受体的3D结构，其中两个毒素分子精确地结合到了我们所知道的更小的乙酰胆碱结合的位置。”

结果表明，毒素如何通过竞争相同的结合位点，使受体处于封闭状态而瘫痪并阻止电化学信息的流动来阻断乙酰胆碱。该结构还揭示了毒素为何如此紧密且选择性地与受体结合，以及毒液如何使包括人类在内的猎物瘫痪，而人类却不幸被蛇咬伤。

希伯斯说：“我们从新的3D结构中学到了很多东西，而毒素是如何使受体中毒的。”研究小组的主要作者，希伯斯实验室的博士后玛赫弗祖尔·拉赫曼(Mahfuzur Ra​​hman)博士补充说，烟碱型乙酰胆碱神经肌肉受体是引起肌肉无力的几种遗传疾病的治疗靶标，研究小组还对此进行了研究。

拉赫曼说：“在这里，我们将与CMS相关的突变定位到受体结构上的三个主要区域。这一新的结构信息为人们揭示了这些区域的突变如何导致肌肉减弱综合征。”