1970年代发现了真菌起源的环肽分子，称为环孢菌素，由于其免疫抑制活性，环孢菌素A很快成为一种重要的药物。到1990年代初，已经阐明了涉及环孢菌素的生化反应的详细信息，但是该分子的某些行为仍然引起人们疑问。研究于2008年在喀山联邦大学的核磁共振实验室(由弗拉基米尔·克洛奇科夫教授指导)开始，主要致力于环孢菌素A(CsA)的物理化学性质。最近，我们将研究扩展到具有不同组成的环孢菌素变体。

产生环孢菌素的真菌存在两个繁殖阶段：无性-土壤真菌，最初从中提取环孢菌素;和性-寄生真菌，与广为人知的冬虫夏草属接近。不同于大多数直接在核酸中编码的信息后在核糖体上合成的多肽，环孢菌素是在一种特殊的酶环孢菌素合成酶上产生的。此过程的准确性较差，因此最终产品通常是几种化学成分略有不同的化合物的混合物。

然而，这些小的变化对用作药物的肽的行为具有戏剧性的影响。发现只有CsA是有效的免疫抑制剂，可帮助移植患者。立即出现两个问题：CsA的关键特性是什么?免疫抑制是我们在环孢菌素中唯一可以找到的用途吗?

众所周知，生化化合物的活性很大程度上取决于其三维分子结构。核磁共振(NMR)光谱提供了一种重构分子结构的可能性，因为该分子存在于溶液中或模拟膜的介质中。我们发现不同的环孢菌素在相似的环境中具有相似的结构，例如在氯仿中的溶液或与作为模型膜的磷脂微团的复合物。

肽的环化赋予它们独特的特性。如果是环孢菌素，我们还有一个异常分子行为的另外一个原因：缺少几个酰胺质子，在典型的肽中可以形成氢键，从而稳定结构。由于环化作用，与线性寡肽相比，环孢菌素分子的形状更坚硬，但同时仍保持相对柔性。在NMR研究中观察到这种灵活性是在极性溶剂中环孢菌素的多种分子形式共存。在所有这些构象中，只有一种可以作为药物具有活性，因此构象平衡影响化合物的医学功效。我们估计将构象体分开的能垒约为70-80 kJ / mol，这揭示了转化的本质：肽键旋转180°。但是，某些环孢菌素变体表现出出乎意料的行为：发现环孢菌素E(CsE)在极性溶剂DMF中是刚性的，而CsH在非极性氯仿中以多种构象形式存在，这与所有其他研究的变体不同。

分子动力学模拟揭示了纳秒级尺度上的肽链柔性，这是无法直接通过NMR观察到的。环孢菌素分子的模拟证实，CsE分子比其他研究的变体(A，B，C，D，H)更具刚性。迄今为止获得的最有趣的结果是，这些特性与环孢菌素在生物体内的生化作用有关。由马里州立大学(Mikhail Dubinin)的合著者进行的实验表明，环孢菌素B，C和D抑制了大鼠肝线粒体中的开孔-在CsA存在的情况下较早就观察到了这种作用。但是，CsE没有显示出这种生物学活性。

首先，这项研究揭示了结构-活性之间的关系，或者从更广泛的意义上，揭示了结构-动力学-活性之间的关系。分子的构象可能是某些相互作用中的关键因素，而除CsA以外的大多数环孢菌素均无法参与免疫反应，这证明了这一点：单个氨基酸的取代阻止了与靶蛋白亲环蛋白的必要相互作用。另一方面，对于与线粒体孔复合物的相互作用而言，这种取代并不重要，在这种相互作用中还应考虑其他因素：一般的链柔性和分子穿透磷脂细胞膜的能力。

其次，调节线粒体活性的可能性本身也引起了极大的兴趣，因为它允许找到一种治疗与线粒体功能障碍有关的疾病的方法。环孢菌素A由于对免疫系统有影响，因此不适合此作用，但可能是广泛的环孢菌素家族的同源物。

鉴于最近的发现，研究可以在几个方向上继续进行。环孢菌素的更多变体可以通过NMR和分子动力学来表征，以揭示负责不同特性的组成元素(例如，肽链中存在其他酰胺质子)。埋在模型膜内部的肽的结构特别受关注，因为在这种环境下会发生许多生化现象。