研究人员已经发现大脑中的体细胞突变可能导致阿尔茨海默病(AD)的发展。他们的研究结果于上周发表在Nature Communications杂志上。

数十年的研究已经确定了导致早发性家族性AD的遗传突变。然而，遗传性突变至少是迟发性散发性AD的一半病例，其中没有该病的家族史。但导致另一半散发病例的遗传因素尚不清楚。

KAIST医学科学与工程研究生院的Jeong Ho Lee教授及其同事分析了死亡海马结构和70至96岁AD患者和年龄匹配对照的血液样本中存在的DNA。他们使用高深度全外显子组测序专门在脑中寻找非遗传性体细胞突变。

该团队开发了一种生物信息学管道，使他们能够检测到低水平的脑体细胞单核苷酸变异(SNV) - 这种突变涉及用另一种核苷酸取代单个核苷酸。脑躯体SNV已经在我们的生活中被报道并积累，并且有时可能与一系列神经疾病相关。

具有AD和非痴呆对照的个体之间的体细胞SNV的数量没有差异。有趣的是，AD大脑中的体细胞SNV比血液中的大约慢4.8倍。当该团队进行基因组富集测试时，26.9%的AD脑样本具有已知与tau蛋白过度磷酸化相关的致病性脑体SNV，这是AD的主要标志之一。

然后，他们确定了PIN1基因中的致病性SNV，这是一种顺式/反式异构酶，可平衡在一名AD患者大脑中发现的tau蛋白中的磷酸化。他们发现这种突变在AT8阳性中是丰富的4.9倍 - 这是内嗅皮质中高磷酸化tau蛋白 - 神经元的标志物，而不是大块海马组织。此外，在一系列功能测定中，他们观察到导致PIN1功能丧失的突变，并且这种单倍体不足增加了tau蛋白的磷酸化和聚集。

“我们的研究为阿尔茨海默病和其他可能与大脑中的体细胞突变相关的神经退行性疾病背后的分子遗传因素提供了新的见解，”李教授说。