来自美国国立卫生研究院和辛辛那提儿童医院医疗中心的科学家已经设计出一种针对常见类型白血病的潜在治疗方法，这种白血病可能会对许多其他类型的癌症产生影响。新方法的目标是癌症细胞逃避药物的影响，这一过程称为适应性抵抗。

研究人员在一系列研究中发现了一种细胞通路，它允许一种形式的急性髓细胞白血病(AML)，一种致命的血液和骨髓癌，可以逃避一类有希望的药物的活动。然后，他们设计了一种似乎对癌症发起双管齐下的化合物。在几个实验中，该化合物阻断了导致AML的突变蛋白。与此同时，它阻止了癌细胞回避化合物作用的能力。9月4日在“科学转化医学”杂志上发表的研究结果可能会导致针对AML的新疗法和以类似方式起作用的癌症的发展。

美国国立卫生研究院国家推进转化科学中心(NCATS)的Cincinnati Children's的Craig Thomas博士及其同事的共同作者Daniel Starczynowski博士及其同事希望更好地了解AML引起的耐药性通过一种名为FLT3的突变蛋白。这种形式的AML约占所有新诊断的AML病例的25%，患者的预后往往较差。更全面地了解耐药性过程可以帮助他们找到改善治疗方案的方法。

FLT3属于一类叫做激酶的酶。激酶是在细胞生长和增殖中起作用的蛋白质。当激酶加班时，它们会引起一些癌症。阻断激酶活性的药物在治疗癌症方面是有效的。虽然许多这些药物最初起作用，通常与其他疗法结合使用，但癌细胞经常找到绕过药物作用并开始再次生长的方法。对于许多患者来说，这种耐药性可能是致命的。FLT3在这些癌细胞中始终处于打开状态，为细胞发送和分裂提供化学信号。科学家设计了阻断FLT3活性的药物，但AML细胞最终找到了在其他地方获得生长信号的方法。

为了弄清楚这是怎么发生的，Starczynowski的团队用抑制剂药物治疗了实验室培养的FLT3突变癌细胞。该药最初杀死了许多癌细胞。科学家仔细检查了存活的AML细胞，包括在抗性细胞中打开和关闭的基因。他们发现，白血病细胞现在通过免疫系统通常用于应对病毒和其他入侵者的系统从不同的蛋白激酶获得化学生长信号。用FLT3抑制剂治疗的患者的AML细胞的实验显示出类似的结果。

“我们认为这些白血病细胞受到FLT3抑制剂药物的压力，因为它阻止了他们非常想要的生长信号，”Starczynowski说。“细胞发现另一种方法可以通过另一种补偿这种信号的途径获得这些信号，这是一种与免疫系统有关的激酶IRAK1和IRAK4的复合物。”

为了证明他们的理论，科学家在实验室白血病细胞模型和白血病患者细胞的一系列实验中表明，相对于仅抑制FLT3，同时抑制FLT3和IRAK1-IRAK4活性对细胞更具毒性。

为了防止这种耐药性，NCATS团队用单一化合物阻断了FLT3和IRAK激酶的活性。从IRAK4抑制剂开始，他们开发出一种对所有三种蛋白激酶均有效的化合物。这些努力产生了一种新的化合物NCGC1481，它可以有效地阻断实验室中人癌细胞和患有癌细胞的小鼠模型中激酶的活性。(NCGC是NCATS化学基因组学中心的首字母缩写。)

“NCGC1481不仅可以阻止突变蛋白引起的癌细胞生长，还可以阻止癌症的逃逸途径，”第一作者Katelyn Melgar博士说。“结果是我们测试的模型中具有优异活性的化合物。”

该发现也可广泛适用于许多其他癌症。“已有证据表明，这可能是蛋白激酶抑制剂药物的一般癌症抵抗机制，”Starczynowski说。“从理论上讲，同时使用影响许多激酶的药物以及其他类型的癌症疗法可能是有效的治疗方法。”