约翰斯·霍普金斯大学医学院的研究人员通过梳理患有肺瘢痕病的人的整个遗传序列和13个人的亲属，他们发现他们在一个基因中发现了编码错误，这可能导致一种罕见的疾病形式和与其长期相关的染色体上异常短的保护性DNA帽。

研究人员说，这个错误存在于ZCCHC8基因的DNA序列中，并且它将一个蛋白质的产量减少了一半，这个蛋白质被称为端粒 - 在一个临界长度。他们补充说，这一发现意味着该缺陷很可能成为所谓的短端粒综合征的一小部分但不断增长的诊断标志物的一部分。

一项关于这项名为特发性肺纤维化(IPF)疾病的研究报告于9月5日在线发表在Genes&Development杂志上。

“结合临床和分子方法可以非常有效地了解遗传病及其生物学的原因，”约翰霍普金斯金梅尔癌症中心肿瘤学教授，约翰霍普金斯大学端粒中心临床主任Mary Armanios博士说。。“我们发现有许多基因途径可以干扰端粒长度的调节。”在过去的15年中，Armanios已经确定了肺纤维化家族中7个与端粒相关的遗传错误中的5个。她说，现在有八分之一。

Armanios说，IPF在美国大约有10万人发生，并且造成肺部疤痕并不归因于吸烟或其他环境因素。据估计，五分之一的IPF患者患有遗传性疾病，其中一半与非常短的端粒的遗传倾向有关。

端粒保护染色体DNA的末端，如鞋带末端的塑料管，它们通常随着老化而缩短。由重复的DNA序列组成，正常的端粒具有足够的长度以承受在正常寿命期间发生的侵蚀。然而，有些人天生具有异常短的端粒，导致细胞分裂和繁殖的能力问题，并导致各种疾病，包括IPF，骨髓衰竭，某些形式的肝病和骨髓癌，称为骨髓增生异常证候。

在之前的研究中，Armanios表明了解患有IPF的人是否有短端粒对于选择正确的治疗方法非常重要。如果涉及短端粒，对某些疾病的治疗应该包括在骨髓移植前减少化疗剂量，减少使用免疫抑制药物，以及使用没有端粒相关遗传错误的肺和骨髓移植供体。

Armanios说，在IPF家庭中发生的基因错误在人群中很少见，因此很难确定。“这就像在大海捞针中寻找众所周知的针头一样，”她说。因此，研究人员必须打破干草堆，研究个别家庭的遗传学，找到遗传的罪魁祸首。

为了找到第八个突变，他们进行了全基因组测序，以检查患有IPF和13个人亲属的DNA序列。首先，他们发现一些家庭成员的端粒酶RNA成分水平较低，或TR。它是端粒酶的两种生物化学成分之一，这种酶延长了端粒。TR越少，端粒酶越少，维持，恢复和修复DNA端帽。

接下来，研究人员比较了低TR水平家族成员和正常水平家庭成员之间整个基因组的差异。在TR水平较低的家庭成员中DNA的改变区域中，Armanios和她的团队将搜索范围缩小到12号染色体上的一段DNA，其长度为1700万碱基对(人类基因组中的30亿碱基对)。在该区域内，先前未知基因ZCCHC8具有与端粒维持相关的功能。

然而，Armanios和她的团队测量了含有错误的ZCCHC8基因产生的蛋白质，发现与TR水平正常的家庭成员相比，TR水平低的家庭成员的ZCCHC8蛋白质含量是其一半。

为了确定ZCCHC8蛋白的功能，Armanios团队在人类细胞和小鼠中使用基因编辑技术CRISPR，发现蛋白质通常修剪TR的尾端，使它们成熟并作为端粒酶的一部分发挥作用。但是缺乏ZCCHC8的细胞和小鼠具有额外量的未修剪的TR，导致分子的较短版本不再能够成为端粒酶的一部分。

Armanios说，这些发现可能揭示了一种开发治疗方法的方法，这些方法可以恢复细胞中TR的平衡，从而帮助控制端粒酶的功能。

目前，怀疑患有短端粒综合征的医生可以进行端粒长度和基因检测，其中包括先前鉴定的七个基因错误。Armanios说ZCCHC8基因错误将被添加到诊断基因测试中。

“我们已经从仅仅知道十年前与一小部分IPF病例相关的基因错误到了解超过三分之一的IPF基因尚未被表征的家庭以及近10%的其他IPF病例，“阿玛尼奥斯说。