至少在癌细胞中，多样性并不是一件好事。魏茨曼科学研究所的研究表明，在黑色素瘤中，具有分化为更多亚型的细胞的肿瘤不太可能受到免疫系统的影响，从而降低了免疫疗法有效的机会。这项研究的结果发表在《细胞》杂志上，该研究结果可能会为设计针对癌症患者的个性化方案提供更好的工具，并为抗癌疫苗的研究指明了新的途径。

该研究所分子细胞生物学系的Yardena Samuels教授想知道为什么，尽管近年来由于采用了新的免疫疗法，黑色素瘤的癌症死亡人数有所下降，但许多患者对该疗法没有反应。尽管一些研究支持的主要假说是，具有更多突变(更高的“肿瘤突变负担”)的肿瘤更有可能对免疫疗法做出反应，但其原因尚不清楚。一些患者甚至花费大量资金进行放射或化学治疗以增加肿瘤突变，但是两者之间的因果关系尚未得到证实。塞缪尔(Samuels)和她的同事对那些提出了不同的可能相关性的研究感兴趣-异质性之间(即，肿瘤细胞之间的遗传多样性)和对治疗的反应。然而，要研究这一理论，研究小组必须开发一种新的实验系统，以准确检查哪些因素起作用。

在这项研究中，由Dr.在塞缪尔(Samuels)实验室的Yochai Wolf和Osnat Bartok，研究人员采集了小鼠黑素瘤细胞，并将其暴露于一种已知会促进这种癌症的紫外线下。这增加了突变和细胞异质性的增长。当他们给小鼠注射这些细胞或常规黑色素瘤细胞时，受辐照的细胞繁殖速度更快且更具攻击性。尽管事实上这些细胞具有更高的突变负担-因此应该对免疫疗法有更高的反应-实际上，与原始肿瘤相比，它们被根除的可能性较小。换句话说，尽管突变负担很高，但异质性也很高，研究人员推测后者正在推动抗药性。

由于突变负担和异质性通常是并存的，因此研究人员需要找到一种方法来研究彼此之间的差异。他们从侵略性癌症生长的培养物中去除了单个细胞，然后从每个细胞中生长出新的培养物。因此，他们最终获得了22种新的培养物，每种培养物的异质性较低，但带有一定数量的突变。

当他们将这些细胞注射到小鼠体内时，研究人员惊讶地发现，所有肿瘤的生长缓慢，甚至在没有免疫疗法的情况下消失了，而突变负担却越来越高。为了确定小鼠的免疫系统是否确实负责杀死癌细胞，他们在免疫系统减弱的小鼠中重复了该实验。在这些中，癌症迅速扩散。

为了进一步了解免疫反应，研究人员再次尝试了该实验，这次是对专门设计为缺乏T细胞的小鼠进行的，T细胞是已知的抗癌免疫细胞。沃尔夫说：“结果类似于免疫系统减弱的小鼠。”“当我们观察来自不同肿瘤的T细胞时，我们发现在同质生长中有更多的活性，而在异质生长中则更少。”实际上，研究人员发现，在均匀生长中，T细胞已渗透到肿瘤的中心，而在异质生长中，它们仍留在外部，并且还有更多不同类型的T细胞-抑制免疫力的T细胞。活动。

“我们展示了两个极端之间的差异，即高度同质和高度异质性，”但是大多数癌症介于两者之间。为了系统地产生具有中等遗传异质性水平的肿瘤，我们创建了亲本异质性系的系统树，并绘制出亚型随时间变化的方式。然后，我们基于这棵树创建了具有不同异质细胞组合的同质细胞系“鸡尾酒”，并将其注入小鼠体内。”如预料的那样，细胞混合物越均匀，小鼠的免疫系统就越容易根除癌症，而肿瘤的异质性越强，它们变得越具有侵略性。

塞缪尔斯说：“我们发现，测试细胞亚型的数量及其在系统树中的位置比免疫治疗成功的突变负担要好得多。”“我们还检查了接受过免疫治疗的黑素瘤患者的数据，发现这些因素与治疗成功之间存在高度相关性。最终，我们打算使用我们创建的实验系统为癌症患者开发适用的个性化方案“。