研究人员Lorenzo Pasquali和MireiaRamos-Rodríguez最近在《自然遗传学》上发表了有关引起炎症反应触发胰腺β细胞死亡并导致1型糖尿病(T1D)发作的机制的研究结果。L. Pasquali是Joseber Carreras白血病研究所(IJC)的Ramon y Cajal研究员，该研究所隶属于CIBERDEM和德意志人Trias i Pujol研究所(IGTP)，他领导着内分泌调节基因组学小组。该论文的第一作者MireiaRamos-Rodríguez是内分泌调节基因组学小组的博士生。这项研究是与ULB(比利时布鲁塞尔)的DecíoEizirik合作进行的。

在T1D中，免疫系统选择性破坏胰腺β细胞，从而剥夺了该器官产生胰岛素和控制血糖的能力。在寻找某些人为什么会患上T1D的过程中，研究人员确定了基因组上的60多个区域，在这些区域中存在与发展T1D的较高风险相关的遗传变异，但其功能尚不清楚。此外，这些变体中的大多数位于不编码蛋白质的DNA序列中，被视为“垃圾DNA”。

胰岛β细胞的免疫攻击由免疫系统的T细胞和B细胞组成。这些细胞渗入胰岛，β细胞在胰岛中生存，并通过释放细胞因子和趋化因子与产生胰岛素的β细胞“对话”。这种“对话”中的一些误解是最终导致β细胞丧失功能并死亡的原因。为了测试该疾病初始阶段的潜在机制，该小组分析了暴露于炎性细胞因子的β细胞中基因表达，蛋白质产生和DNA结构的变化。

只有大约百分之二的基因组包含与将转化为重要蛋白质的基因相对应的序列。相反，许多未编码基因的DNA则被认为没有功能。科学家越来越发现，这些区域很重要，并且富含调控序列，这些调控序列充当“开关”并控制必须打开和关闭哪些基因。

该小组发现，暴露于炎性细胞因子会改变β细胞中基因的调控，并影响细胞的功能。他们已经在胰腺胰岛中激活的非编码DNA中定位了大约3600个区域。他们还观察到，暴露于炎性细胞因子会导致DNA折叠发生变化，从而使这些非编码区与目标基因接触。结果，成千上万的基因被打开并翻译成蛋白质。

研究小组发现，与T1D患病风险增加相关的遗传变异位于基因组的这些新定位区域中。Pasquali博士说：“这种调控元件中的DNA变异可能会影响胰岛素产生细胞对炎性环境作出反应的能力，这一知识将使我们了解具体的DNA变异易患1型糖尿病的详细机制。 ”。他补充说。

Pasquali的小组使用了一个特别感兴趣的模型，因为它模仿了T1D早期胰岛细胞可能遇到的状况。已显示许多T1D遗传风险会影响免疫细胞，从而增强其在疾病发展中的作用。胰岛细胞本身已被证明具有控制对危险信号和先天免疫系统作出反应的关键步骤的基因。但是，迄今为止，将胰岛基因调控与T1D风险联系起来并没有产生明显的结果。这一新数据为揭露作用于胰岛胰岛细胞的分子机制打开了大门。

现在，该小组已经制定了激活胰腺胰岛炎症环境基因的开关，现在可以更容易地测试关于常见遗传变异如何影响T1D胰岛细胞的不同假设。例如，未来的工作可能会研究免疫系统在疾病后期向β细胞施加压力的不同方式。

“这些结果可能适用于其他疾病，” MireiaRamos-Rodríguez说。“在许多情况下，我们不了解免疫细胞为何会攻击某种细胞类型。与疾病相关的刺激中调控元件的解剖使我们更加了解T1D和其他自身免疫性疾病的分子机制。”