自2004年开始攻读研究生以来，梅丽娜·舒一直对卵巢生殖细胞(卵母细胞)非常着迷。她说：“我意识到人们对这些对于生殖和创造新生命至关重要的重要细胞知之甚少。”舒现在是马克斯·普朗克多学科科学研究所的生物化学家，她对卵母细胞(它们都是在出生前形成的)如何能够保持数十年的功能感到好奇，并对可能导致这些研究不足的细胞最终衰落的因素很感兴趣。

在最近的一项研究中，Schuh和她的团队发现，哺乳动物卵巢细胞含有寿命极长的蛋白质。1该研究结果发表在《自然细胞生物学》杂志上，揭示了在雌性动物的整个生殖期内帮助维持卵母细胞不受损害的适应性，并为衰老卵巢生育力下降提供了线索。

密苏里大学医学院生殖生物学家雷蕾(LeiLei，未参与这项研究)表示：“尽管人们早已知道寿命极长的蛋白质在衰老过程中的生物学特性，但这是第一篇仔细描述卵巢中这些蛋白质的性质和身份的论文。”她补充说，制造新蛋白质会带来出错的风险，而卵母细胞无法承受这样的风险。“因为毕竟你要养育一个新生命。”

卵母细胞中存在长寿命蛋白质复合物的报道让Schuh开始思考这种现象的普遍性以及蛋白质寿命是否在维持这些细胞方面发挥了功能性作用。2为了确定蛋白质能在卵母细胞中存活多长时间，Schuh和她的团队给怀孕的雌性小鼠喂食一种含有重碳同位素的氨基酸。这些小鼠及其子宫内的幼崽将这种重元素整合到它们的蛋白质中。当这些动物分娩时，科学家将新生儿的食物换成含有较轻碳同位素的食物。这种策略意味着幼崽在饮食改变之前合成的蛋白质将含有重碳，而后来合成的蛋白质将携带较轻的碳。

研究人员随后收集了这些幼崽的卵母细胞，当时它们已经八周大，已经进入青春期。对这些细胞进行质谱分析后发现，几乎10%的蛋白质是在小鼠出生前产生的。这些长寿蛋白质属于线粒体、核糖体和染色质等不同的细胞成分，参与新陈代谢和DNA修复等功能。

卵巢由卵母细胞以外的细胞组成，如基质细胞和鞘细胞，它们在生育中发挥着重要作用。研究小组想知道这些细胞是否也含有长寿蛋白质。他们分析了15个月大(对小鼠来说已经是高龄)小鼠卵巢中的蛋白质。数学建模显示，超过10%的蛋白质的半衰期超过100天，许多蛋白质在动物的大部分生命中都存在于卵巢中。相比之下，软骨、大脑和肌肉中不到1%的蛋白质具有如此长的寿命。这些长寿的卵巢蛋白质在线粒体和细胞骨架等结构以及蛋白质稳态和染色质维持等过程中发挥着重要作用。RNA测序显示，除了卵母细胞外，卵巢中的一组体细胞也携带这种长寿蛋白质。

研究人员接下来想知道这些蛋白质如何能够持续这么长时间。为了确定改变的蛋白质稳态是否发挥了作用，他们测试了老化卵母细胞是否含有错误折叠蛋白质的聚集体。显微镜检查显示老化卵母细胞中没有这种聚集体。研究人员进一步证实，年龄不会降低蛋白酶体的活性-蛋白酶体是一种降解错误折叠蛋白质以维持细胞内蛋白质稳态的复合物。

分析卵巢中的蛋白质丰度显示，有助于蛋白质折叠的抗氧化剂和分子伴侣丰富，这表明通过防止蛋白质错误折叠和防止氧化损伤，蛋白质能够长期维持。

为了了解卵巢衰老对这些长寿蛋白的影响，研究人员在小鼠生命周期的几个时间点(从一天到11.5个月大)检测了这些蛋白在卵巢中的丰度。质谱分析显示，卵巢衰老与许多长寿蛋白的减少有关。这导致卵巢蛋白质格局发生广泛重塑，最终导致小鼠在三个月大后生育能力逐渐下降。

舒尔说，在卵巢中发现长寿命蛋白质并不完全出乎意料。“但这么多蛋白质能存活很长时间，这令人惊讶，”她说。她的团队已经开始研究其中一些长寿命蛋白质，以了解它们为何不会更频繁地降解，以及它们的长寿命对功能有何影响。

“这些结果对于了解人类卵巢生物学和卵巢衰老非常重要，”雷教授说，但她警告不要根据这些结果设计延缓卵巢衰老或改善卵子质量的医学疗法。她解释说，这主要是因为人类卵巢生物学比小鼠更复杂。

“我们还不知道这些结果与人类有什么直接关系，”Schuh表示同意。不过，她预计人类卵巢蛋白也将具有长寿性。尽管目前很难在人类身上进行研究，但她指出，“有朝一日将其扩展到人类身上绝对令人兴奋。”