电视过去几十年来，女性乳腺癌的发病率大幅上升，但靶向治疗的进步已使死亡率下降。尽管化疗等全身治疗可以有效消除全身癌细胞，但它们无法穿透大脑，因此很容易发生转移。接受药物治疗的乳腺癌患者中，50%会发生远处器官转移。其中，至少10%至16%的患者发生脑转移。1为了在这种新环境中生存，癌细胞需要发挥创造力。

芝加哥大学癌症生物学家玛莎·罗斯纳(MarshaRosner)表示：“细胞在大脑中生长并不容易。它们需要一些帮助。”

最近的研究表明，癌细胞会分泌有助于转移的细胞外囊泡(EV)。2这些小型货物载体运输大量分子，其中最关键的是microRNA。然而，尚不清楚这些内容物如何促进转移。

加州大学圣地亚哥分校癌症生物学家王诗珍(ShizhenEmilyWang)表示：“如果癌细胞会做所有这些工作来制造并分泌microRNA，那么它们就不是在随意丢弃垃圾。它们这样做一定是有目的的。”

现在，在《自然通讯》上发表的一项研究中，王博士和她的同事展示了源自乳腺癌细胞的EV如何将microRNA传递到脑细胞以促进转移。3该研究描述了其他迁移性癌症也可能用来进入大脑的机制，并提出了一种具有脑转移倾向的乳腺癌的潜在生物标志物。

十多年前，开始出现有关血液中存在microRNA的报道。众所周知，癌症中microRNA的水平经常发生变化，这促使人们共同努力了解血清microRNA是否是可靠的癌症生物标记。先前的研究还表明，癌细胞中的microRNA可以调节外来组织中细胞的行为，使环境更适合它们的生长。4研究乳腺癌细胞信号通路的王教授希望深入研究乳腺癌细胞分泌的microRNA是否会导致转移。

为了验证这一点，Wang和她的团队从乳腺癌或非癌细胞中收集了EV，并将它们与乳腺癌细胞一起静脉注射到小鼠体内。他们发现，只有癌细胞分泌的EV才会引发癌细胞向远处器官的转移。他们想知道癌细胞EV中的microRNA是否引发了转移。因此，研究人员分析了转移性乳腺癌患者血清中的microRNA，其中一半患者患有脑转移。与癌症扩散到其他器官的患者相比，脑转移患者中有四种microRNA的表达更高。然而，该团队并不知道这些microRNA中是否有任何一种源自EV。为了回答这个问题，他们从表现出向大脑迁移趋势的乳腺癌细胞系中提取了EV，并分析了它们的microRNA含量。5他们发现四种microRNA中的一种显著增加：miR-199b。当王搜索microRNA靶标数据库时，她发现了数百个miR-199b调节的潜在基因。

通过关注对脑细胞功能至关重要的基因，作者缩小了候选基因的长列表。当他们将此标准应用于扫描miR-199b可能靶序列的算法时，作者确定了三个基因，它们都参与调节脑细胞之间的代谢串扰：溶质载体家族1成员2(SLC1A2)、溶质载体家族38成员2(SLC38A2)和溶质载体家族16成员7(SLC16A7)。

“这不是一个单一的基因。它实际上是一个对大脑功能非常重要的回路。这是我们整个研究过程中最激动人心的时刻，”王说。

这三个基因编码的膜蛋白可在脑细胞之间运输不同的代谢物，为它们提供能量。在大脑中，神经元之间进行交流的一种方式是通过分泌谷氨酸。星形胶质细胞是一种神经胶质细胞，它吸收多余的谷氨酸，将其转化为谷氨酰胺(谷氨酸的前体)，并将其循环回神经元以补充其储备。这个过程还可以保护神经元免受长期接触谷氨酸的毒性影响。这三种miR-199b靶向溶质载体蛋白协同工作，协调这一谷氨酸循环程序。在转移性乳腺癌中，miR-199b会调整这条代谢高速公路，为癌细胞提供营养。

在聚焦于这个网络后，Wang和她的团队开始研究miR-199b如何调节代谢物及其转运蛋白的水平。他们用含有高水平miR-199b或脑转移患者体内不存在的高水平microRNA的EVs处理培养的星形胶质细胞和神经元。只有miR-199bEVs下调了这三种基因的水平。浸泡在miR-199bEVs中的细胞也消耗了更少的谷氨酸、谷氨酰胺和乳酸。当研究小组引入抗miR-199b分子或过度表达溶质载体基因时，培养细胞的代谢物消耗又回升了。接下来，作者用miR-199bEVs引发从小鼠身上收集的脑切片，并将乳腺癌细胞移植到它们身上。他们观察到，与运送其他microRNA的EVs相比，在miR-199b存在的情况下，癌细胞生长得更快。

当王和她的团队将源自乳腺癌细胞的miR-199bEVs注射到小鼠体内并分析它们的大脑时，他们发现与对照组相比，谷氨酰胺和乳酸的含量更高。为了检查营养物质的可用性是否增强了癌细胞的转移，他们向小鼠体内注射了miR-199bEVs，并将乳腺癌细胞移植到乳腺组织中。五周后，作者观察到这些小鼠的脑转移水平很高，而原发性乳腺肿瘤没有显著生长。

此前，科学家已证明脑转移癌细胞EV中的microRNA能够促进血脑屏障的破坏，抑制正常细胞的葡萄糖代谢，有利于癌细胞消耗葡萄糖。6,7这项研究为脑转移又增加了一个关键步骤，展示了microRNA如何操纵细胞，使其获得更多的营养物质供其生长。

“我们了解到，新陈代谢可能对转移非常重要，”罗斯纳说。至于这种在新组织中定植的模式有多普遍，她补充道，“我猜它并不局限于乳腺癌。”